Formazione di complessi tra alluminio e acido 2-idrossinicotinico: un approccio multimetodologico

L’eccessivo assorbimento di uno ione metallico da parte dell’organismo umano è generalmente in relazione con l’insorgenza di patologie [1], più o meno gravi, la cui terapia può consistere nella somministrazione di un opportuno chelante che sia in grado di legare selettivamente il metallo e quindi di rimuoverlo dall’organismo malato [2]. Per quanto riguarda gli ioni alluminio(III) e ferro(III), i chelanti attualmente più promettenti sono il Desferal (quello maggiormente utilizzato) e alcuni derivati del 3-idrossi-4-piridinone; tuttavia essi presentano alcuni importanti svantaggi [3], tali da rendere necessaria la ricerca di molecole chelanti alternative [4]. Queste vengono dapprima scelte in base alla forza dei complessi da loro formati col metallo, e successivamente sperimentate in vitro ed in vivo per valutarne le proprietà farmacologiche. L’acido 2-idrossinicotinico (H2L) presenta i requisiti strutturali per formare complessi particolarmente stabili con l’alluminio e col ferro. Inoltre esso possiede alcune proprietà farmacologiche note, ed una classe di suoi derivati viene utilizzata da tempo come principio attivo in farmaci antibatterici [5,6]. Ciononostante, tale molecola non è stata mai presa in considerazione per un’eventuale sperimentazione farmacologica come chelante selettivo, probabilmente per l’assenza in letteratura di dati di speciazione riguardanti i complessi da essa formati con i metalli più interessanti. Per tale motivo, si è deciso di condurre un accurato studio termodinamico sulla formazione di complessi tra H2L e gli ioni Al(III) e Fe(III). Inizialmente è stato considerato il caso dell’alluminio; le stechiometrie dei complessi presenti e le loro costanti di formazione sono state ottenute principalmente mediante titolazioni potenziometriche, alla temperatura di 25 °C e in ambiente acquoso di cloruro di sodio 0.6 m. I risultati sono riassunti in tabella 1. Tale sistema è stato esaminato anche mediante l’utilizzo di altre tecniche completamente indipendenti dalla potenziometria, vale a dire la spettroscopia 1H NMR, la spettrofotometria UV e la spettrometria di massa a ionizzazione ad electrospray (queste ultime utilizzate assai di rado per l’alluminio). L’accordo che è stato riscontrato tra i dati ottenuti da tecniche differenti rappresenta una importante conferma della loro accuratezza. Tabella 1: stechiometria e costanti di formazione dei complessi alluminio/H2L a 25 °C in NaCl 0.6 m acquoso (reazioni: m Al3+ + l L2– + h H+ = AlmLlHh3m–2l+h); pKa (H2L HL–) = 4.889 +/- 0.001, pKa (HL– L2–) = 11.79 +/- 0.01 m,l,h 1,1,1 1,1,0 1,2,2 1,2,1 1,3,3 1,3,2 log  18.02+/-0.02 12.48+/-0.03 34.73+/-0.01 28.48+/-0.08 49.92+/-0.02 43.0+/-0.1 In conclusione, l’alluminio forma complessi ad elevata stabilità con H2L, tanto che viene impedita la precipitazione dell’idrossido del metallo, per lo meno a pH acidi e neutri. Pertanto tale legante può essere preso in considerazione, attraverso una sperimentazione farmacologica, come possibile chelante selettivo per l’alluminio. Per quanto riguarda il ferro, sono per ora disponibili solo alcuni dati preliminari. Essi sembrano indicare che tale metallo formi con H2L un numero di complessi alquanto maggiore che non l’alluminio, a causa della presenza di molte idrosso-specie, e che l’intervallo di stabilità dei complessi comprenda anche valori di pH molto acidi (fino a pH = 0). Riferimenti 1) E.J. Underwood, Trace Elements in Human and Animal Nutrition, AP, New York, 1977 2) G.J. Kontoghiorghes, Toxic. letters, 80, 1 (1995) 3) R.A. Yokel, P. Ackrill, E. Burgess, J.P. Day, J.L. Domingo, T.P. Flaten, J. Savory, J. Toxicol. Environ. Health, 48, 667 (1996) 4) L. Graff, G. Muller, D. Burnel, Vet. Human Toxic., 37, 455 (1995) 5) R. Gleckman, S. Alvares, D.W. Joubert, S.J. Matthews, Am. J. Hosp. Pharm., 36, 1071 (1979) 6) K. Spear, C. Johnson, H.W. Gschwend, PCT Int. Appl. WO 94 20, 527 (1993)