Nuovi approcci farmacologici per la cura di malattie da protein misfolding

Le malattie genetiche da protein misfolding sono caratterizzate dalla presenza di mutazioni che destabilizzano la struttura della proteina di interesse. Tali mutazioni si possono dividere in due grandi categorie, mutazioni loss of function e mutazioni gain of function. Nel primo caso il difetto può determinare la perdita della funzione legata alla proteina, e ciò avviene perché l’alterazione del folding porta o alla prematura eliminazione della proteina mutata da parte del sistema di controllo qualità cellulare, o alla non corretta localizzazione della proteina; basti pensare alle mutazioni del canale del cloro (CFTR) responsabili della fibrosi cistica. Alla seconda categoria appartengono invece le mutazioni che, causando alterazioni del folding, provocano l’accumulo di aggregati che possono divenire tossici per la cellula, con gli esempi più noti delle malattie neurodegenerative come Alzheimer o Parkinson. Per disegnare nuovi approcci terapeutici per queste malattie, al momento ancora incurabili, grande interesse è stato rivolto negli ultimi anni allo studio: 1) dei processi di folding, sostenuti da un gran numero di proteine ed enzimi; 2) del sistema di controllo qualità cellulare che verifica la “bontà” delle proteine di neosintesi; e 3) dei meccanismi molecolari responsabili della eliminazione delle proteine difettose. In questo ambito si colloca il nostro lavoro che ha consentito di definire il meccanismo patogenetico delle sarcoglicanopatie e della malattia di Brody, in effetti classificabili come patologie da protein misfolding. Inoltre, e ben più importante, per queste malattie rare abbiamo potuto proporre nuove strategie terapeutiche basate sull’uso di piccole molecole e che abbiamo già validato con successo in vitro ed ora stiamo testando in vivo. Verranno illustrati gli esperimenti che hanno stabilito il coinvolgimento del sistema ubiquitina-proteasoma nella prematura eliminazione di mutanti missenso di α-sarcoglicano e SERCA1 e sarà mostrato come l’inibizione di tale sistema consenta, in vitro, il recupero quantitativo e funzionale dei mutanti. Infine vedremo come la decifrazione del pathway degradativo di un mutante di α-sarcoglicano abbia permesso di ideare nuovi approcci terapeutici basati sull’uso di piccole molecole in grado o di ridurre il tasso di degradazione del mutante (recupero del mutante), bloccando specifici target farmacologici, o di facilitare il folding del mutante (riparare il mutante), consentendo la sua corretta localizzazione. Quest’ultimo approccio è stato già utilizzato in vitro con successo anche con mutanti di SERCA1, dimostrando la grande potenzialità di azione per queste molecole, in grado di agire su proteine strutturalmente e funzionalmente molto diverse, ma che condividono simili problemi di folding.