GERMLINE POLYMORPHISMS OF CANDIDATE GENES AS PREDICTORS OF RISK AND PROGNOSIS IN PATIENTS WITH SOFT TISSUE SARCOMAS

Background. Le varianti genetiche nei geni dell’orologio biologico e nei geni correlati al telomero sono un potenziale fattore di rischio per l’insorgenza e la progressione tumorale e si ritiene che abbiano un ruolo anche nei sarcomi dei tessuti molli. Attualmente non vi sono abbastanza evidenze. Questo studio ha l’obbiettivo di esplorare tale associazione. Materiali e metodi. Abbiamo analizzato 19 polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) nei seguenti geni candidati: A) Geni dell’orologio biologico: CLOCK (clock circadian regulator), PER1 (period circadian clock 1), PER2 (period circadian clock 2), NPAS2 (neuronal PAS domain protein 2), TIMELESS (timeless circadian clock), RORA (RAR related orphan receptorA) B) Geni correlati al telomero: TERT (Telomerase Reverse Transcriptase). Abbiamo raccolto campioni di sangue periferico e dati clino-patologici di 162 pazienti con diagnosi di liposarcoma e leiomiosarcoma e da 610 controlli sani. E’ stata testata l’associazione tra gli SNPs selezionati, la suscettibilità a sviluppare sarcoma e la prognosi dei pazienti, valutando i 3 modelli genetici: additivo, recessivo e dominante. Abbiamo eseguito anche l’analisi statistica per istotipo. Con l’analisi di regressione logistica multivariata abbiamo valutato l’associazione tra gli SNPs e la suscettibilità, con il modello dei rischi proporzionali di Cox abbiamo valutato l’associazione tra gli SNPs e la prognosi. La “Pathway Variation Analysis” è stata eseguita con l’ “Adaptive Rank Truncated Product Model”. Risultati: Abbiamo riscontrato che 4 SNPs risultavano associati ad un rischio inferiore di sviluppare sarcoma dei tessuti molli e 2 SNPs ad un rischio maggiore. In dettaglio: CLOCK rs1801260 era associato ad una ridotta suscettibilità allo sviluppo di sarcoma, considerando un modello additivo (OR 0.74; 95% CI 0.55-1; P= 0.05) e recessivo (OR 0.40; 95% CI 0.18-0.88; P= 0.02) e alla predisposizione all’insorgenza di liposarcoma; PER2 rs934945 risultava associato ad una ridotta predisposizione allo sviluppo di sarcoma , considerando un modello additivo (OR 0.65; 95% CI 0.45-0.94; P= 0.02) e dominante (OR 0.63; 95% CI 0.42-0,95; P= 0.03) e all’insorgenza di liposarcoma; PER1 rs3027178 era associato ad una ridotta predisposizione allo sviluppo di liposarcoma; RORA rs339972 risultava associato ad un rischio ridotto di insorgenza di sarcoma considerando un modello additivo (OR 0.71; 95% CI 0.53-0.96; P=0.02) e dominante (OR 0.64; 95% CI 0.44-0.93, P=0.02) e al leiomiosarcoma; NPAS rs895520 era associato ad un aumentato rischio di sviluppo di sarcoma sotto un modello additivo (OR 1.33; 95% CI 1.02-1.73; P= 0.03) e recessivo (OR 1.70; 95% CI 1.08-2.68; P=0.02) e al leiomiosarcoma; PER2 rs2304674 è risultato essere associato ad un’aumentata predisposizione sotto un modello recessivo (OR 2.51; 95% CI 1.26-5.00; P=0.009). Per quanto concerne la prognosi, abbiamo riscontrato che: PER2 rs7602358 rappresentava un fattore prognostico negativo nei pazienti con liposarcoma, considerando un modello additivo (HR 1.98; 95% CI 1.02-3.58, p =0.04); NPAS2 rs2305160 è risultato essere un fattore prognostico negativo nei pazienti affetti da liposarcoma sotto un modello recessivo (HR 2.78; 95% CI 1.12-6.91, P=0.02); TERT rs 2736100 è risultato essere un fattore prognostico negativo, considerando un modello additivo (HR 1.46, 95% CI 1.03-2.07, p =0.03) e recessivo (HR 2.31, 95% CI 1.35-3.94, p= 0.00) e nei pazienti con leiomiosarcoma sotto un modello recessivo. La variabilità genetica in tutto il pathway dei geni dell’orologio biologico è risultata essere associata al rischio di sviluppare sarcoma dei tessuti molli (P =0.035). Conclusioni: Le varianti genetiche nei geni dell’orologio biologico e nei geni correlati al telomero sembrano essere dei predittori di rischio e prognosi nei pazienti affetti da sarcoma dei tessuti molli. I nostri risultati rappresentano il punto di partenza per ulteriori studi.