A GENE NETWORK FOR HEAD ORGANIZER FORMATION

The Spemann organizer determines the body plan, in its full variety of tissue components, normal proportion and placement. Although individual organizer's inducers responsible for head and trunk inductions have been identified, how these are handed out in perfect quantitative, spatial and temporal coordination remains enigmatic. Here we focused on the mechanisms establishing the organizer own architecture as key to explain such signaling coordination. We found that a crosstalk between two ligands emanating from the trunk organizer, Nodal and ADMP, defines a miniature anteroposterior axis. At its posterior pole, Nodal protects headinduction by competing ADMP for a shared receptor, ACVR2a; ADMP is allowed to signal more anteriorly to restrain these inductions. These opposing signaling centers reciprocally adjust their strength and range of activity by multiple negative and positive loops. In so doing, the levels of head inducers remains proportional to signals generated in the trunk and buffered against their fluctuations. Several new regulatory elements are essential for this dynamic crosstalk, including a microRNA, miR-15/16, endowing robustness to head formation. In sum, we propose a model that offers a molecular explanation for key properties of the Spemann's organizer.

L'organizzatore di Spemann è un tessuto con proprietà uniche in quanto determina il piano corporeo dei vertebrati: la totalità dei vari componenti tissutali, nelle giuste proporzioni e corretto posizionamento. Nonostante che i singoli “induttori” di testa e tronco siano stati identificati, il come questi si assemblino in modo coordinato (quantitativamente, spazialmente e temporalmente) rimane tuttora un mistero. Per comprendere questo fenomeno, in questa tesi ci siamo concentrati sui meccanismi che stabiliscono l’architettura interna dello stesso organizzatore. Abbiamo trovato che l’attività di due ligandi, Nodal ed ADMP, realizza una rete genica che definisce un asse antero-posteriore in miniatura, localizzato nell’endoderma dorsale. Al polo posteriore di questo “asse”, Nodal protegge l’induzione della testa competendo con ADMP per un recettore condiviso, ACVR2a; ADMP riesce ad agire solo molto più anteriormente, e nel fare questo, restringe le induzioni di Nodal. Questi segnali opposti riaggiustano la loro forza e dominio di azione in modo reciproco, attraverso feedback negativi e positivi. Così facendo, i livelli di induttori della testa restano proporzionali ai segnali generali dal tronco e tamponati contro eventuali variazioni degli stessi. Nuovi elementi di regolazione sono essenziali in questa dinamica comunicazione; tra questi, un microRNA, miR-15/16, che garantisce robustezza alla formazione della testa. In conclusione, qui proponiamo un modello che offre una spiegazione molecolare delle proprietà dell’organizzatore di Spemann.