Progettazione dello screening neonatale allargato per le malattie metaboliche ereditarie: impatto nella popolazione e nei servizi sanitari del Veneto

Each inborn metabolic disease represents a rare pathology. But, the whole group of inborn metabolic diseases should be considered in its complexity, heterogeneity and relevance. Since the sixties several countries developed screening programs, and from the nineties, with the use of tandem mass spectrometry, the possibility to analyze simultaneously a huge number of metabolites have allowed the screening of about forty metabolic diseases. In the present work, the planning of newborn screening for inborn metabolic disease in the Veneto Region, where a new regional law has been taken into force, is studied. The above cited law provides for the improvement of the already existing centres in the Region: Padua and Verona for the first level test and the regional referral centre of expertise for inborn metabolic disease of Padua Teaching Hospital for the second level test. The regional law provides for a panel of diseases including inborn errors involving the metabolism of organic acids (5 disorders), amino acid (6), mitochondrial (9) and lisosomial (3) defects. At a national level, Italy still has not a regulated planning for inborn metabolic disease screening in newborns. Besides, in many countries such as Australia, United States of America, Germany, and Portugal, newborn screening has been activated since several years. This has allowed us to refer to the experience of other countries on screening implementation in order to get a consistent data source leading to a better understanding of the prevalence of diseases explored and the proportions of newborns positive to the screening test and who needs second level test. Exploring the available literature on neonatal newborn screening with tandem mass spectrometry for Pompe and Fabry disease, included in our diseases panel, no evidence has been found except of two pilot studies performed in Austria even though no data considering mucopolysaccharidoses. On the basis of the experience of other countries, we estimated in our region an annual number of cases ranging from 6 to 24, excluding Fabry disease. For this pathology, the number of cases estimated is 8-20. In 2009, the total number of births in the region was 47,367. Among the remaining pathologies, phenylketonuria and MCAD (medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency) are the most frequent inborn metabolic diseases with an annual number of cases ranging from 1 to 5 and from 2 to 5 respectively. Looking at international literature there is not a worldwide consent metabolites and cut-off for first level test. Usually cut-off are computed on the basis of statistics of healthy at term newborns and reviewed afterwards when a bigger number of newborn will be screened. The planning needs also a functional fitting of first and second level centres in order to: minimize the time between the birth and the second level visit, and newborn harm avoiding. From the data gathered from the other countries, the estimated number of newborns in Veneto Region who requires a second level visit in one year ranges 285-393. This planning question has been approached with a dynamic simulation model that enables to compare different allocation choice and to choose those reducing newborns risks and wasting resources. This created simulation model could be implemented in order to answer to different questions: a new attribution of resources to fulfil changes in care requests even though the inclusion in the screening program of other or newly discovered pathologies. In this context, the role of the birth centre is essential, not only for samples collection, but also because it will inform the family about screening results and, in case of positive results, it addresses the family to the second level centre, gives all the information needed, performs the eventually required second blood samples. In this thesis we have also studied a database to collect all information on neonatal newborn screening from birth to the final test results. In this data collection, the birth centre, the screening centre and the second level centre are involved. The diagnosis process required all the available medical history of the newborn and family. The birth centre is already involved in the data collection of the delivery assistance certificate which is a web system and the second level centre is part of the rare disease registry network. The newborn screening will connect these two data flows and, in addition to be an essential communication tool among centres, will allow the monitoring of the screening procedure efficacy. As effectiveness measure, it could be possible to gather the false positive rates, the positive predictive values but also to allow the false negative monitoring that is newborns with screening negative results showing a late disease onset “re-catching” them with the Rare Diseases Register System. The planned screening program could be implemented in order to be updated with clinical and therapeutical advancements and discoveries on diagnosable pathologies, with new available technologies, with the efficacy outcomes achieved in time, with cultural changes in the population and also in the available resources.

Gli errori congeniti del metabolismo sono singolarmente rari o eccezionali, ma nel loro insieme costituiscono un gruppo di malattie sempre più consistente, eterogeneo e complesso. Alcune di queste patologie erano già dagli anni ’60 oggetto dei programmi di screening neonatale in diverse nazioni. Negli anni ’90 con lo sviluppo della tecnologia tandem mass si è aperta le possibilità di analizzare contemporaneamente con un unico campione di sangue un numero molto elevato di metaboliti permettendo lo screening di circa quaranta malattie metaboliche. In questa tesi è stata affrontata la pianificazione dello screening neonatale per le malattie metaboliche ereditarie nella Regione Veneto dove una legge regionale ne ha approvato l’attivazione. La legge prevede la valorizzazione dei centri già presenti sul territorio, presso le Aziende Ospedaliere di Padova e Verona per il test di primo livello, e il Centro Regionale di Riferimento per le Malattie Metaboliche Ereditarie dell’Azienda Ospedaliera di Padova per i test di conferma diagnostica (secondo livello). Il pannello di malattie previsto dalla legge regionale comprende cinque difetti del metabolismo degli acidi organici, sei difetti degli aminoacidi, nove difetti del metabolismo mitocondriale, e tre disordini lisosomiali. Questa legge si va ad inserire in un contesto nazionale dove non è al momento presente una legge che regolamenta lo screening neonatale allargato per le malattie metaboliche ereditarie. In diversi paesi come l’Australia, gli Stati Uniti, la Germania e il Portogallo da molti anni sono attivi programmi di screening neonatale. Ciò ha reso possibile avvalersi di queste esperienze per valutare l’organizzazione dello screening da attuarsi in Regione Veneto e avere una fonte di dati importante per stimare i casi attesi e la proporzione di soggetti positivi al test di screening che necessitano del test di conferma diagnostica. Per quanto riguarda la malattia di Pompe e la Malattia di Fabry, che rientrano nel pannello di malattie previste dal progetto di screening della Regione Veneto, non sono riportate esperienze di altre nazioni sullo screening neonatale con la tecnologia tandem mass, ma solo il risultato di studi pilota condotti in Austria. Non si dispongono invece di dati sullo screening neonatale per le mucopolisaccarisosi. Sulla base delle esperienze delle altre nazioni ci si aspetta che il programma di screening nella Regione Veneto, individui annualmente un numero di casi che va da 6 a 24 escludendo la malattia di Fabry che, da sola, ha un numero di casi attesi da 8 a 20. I casi attesi sono stati stimati sul numero di nati del 2009 che è stato di 47.367. Tra le altre patologie, le più frequenti sono la fenilchetonuria con un numero annuo di casi atteso compreso tra 1 e 5 e l’MCAD (il deficit dell’acil CoA deidrogenasi a catena media) con un numero di casi atteso compreso tra 2 e 5. Per quanto riguarda i criteri di positività al test di primo livello, non c’è un consenso unanime nel mondo scientifico sui metaboliti e sui cut-off da utilizzare. Trattandosi di popolazioni diverse, essi vengono calcolati sulla base dei valori di un gruppo di neonati sani e di un gruppo di soggetti con patologia e sono stati rivisti nel tempo alla luce dei risultati ottenuti. La pianificazione prevede anche il dimensionamento dei centri di primo e secondo livello per far sì che il tempo che intercorre tra la nascita e il risultato definitivo sia sufficiente da evitare gravi rischi per il neonato. Si ritiene, dalle esperienze delle altre nazioni, che in Veneto il numero annuo di richieste di test di conferma diagnostica sia compreso tra 285 a 393. Questo problema programmatorio è stato affrontato con un modello di simulazione dinamica che permette di valutare varie soluzioni di allocazione delle risorse e di scegliere tra quella che, riducendo al minimo i rischi per il neonato, al tempo stesso non sia sovradimensionata e comporti una non corretta allocazione delle risorse. Il modello di simulazione potrà essere nuovamente utilizzato per riallocare le risorse qualora le richieste di assistenza cambino, oppure qualora nuove patologie vengano inserite nel programma di screening. In questo scenario è fondamentale il ruolo del punto nascita che, oltre ad effettuare il prelievo e inviarlo al centro screening, sarà il ponte tra il centro screening e la famiglia in quanto si occuperà di comunicare i risultati negativi, ma sopratutto di contattare la famiglia in caso di risultato positivo e di inviarla al centro di secondo livello fornendole tutte le informazioni necessarie. Si occuperà anche di un eventuale secondo prelievo in caso di necessità. È stato inoltre progettato un sistema di monitoraggio di tutte le informazioni che si susseguono dalla nascita ai risultati definitivi del test. Gli attori che entrano in gioco sono il punto nascita, il centro di primo livello e il centro di secondo livello. Il percorso che porta alla diagnosi definitiva richiede anche di conoscere le informazioni anamnestiche del neonato e dei suoi familiari. Il sistema di raccolta dati si va ad inserire in un contesto dove i punti nascita sono già attivi nella compilazione del Certificato di Assistenza al Parto che viene compilato via web e il centro di secondo livello è già attivo nella compilazione del Registro Malattie Rare tra le quali rientrano le malattie metaboliche ereditarie. La raccolta dati sullo screening neonatale collegherà questi due flussi informativi e, oltre a essere uno strumento fondamentale nel passaggio delle informazioni tra i centri durante il processo di screening, permetterà di monitorare l’efficacia dello stesso. Si potranno conoscere le proporzioni di falsi positivi, i valori predittivi positivi ma anche sarà possibile monitorare i falsi negativi, cioè i neonati classificati come negativi dal test di screening, ma che sviluppano la malattia e che verranno quindi registrati successivamente nel Registro Malattie Rare. Un ruolo chiave assume il monitoraggio di quanto verrà intrapreso. Infatti il programma di screening allargato per le malattie metaboliche ereditarie andrà sicuramente valutato nel tempo alla luce delle nuove conoscenze cliniche e possibilità terapeutiche relative alle patologie diagnosticabili, dei dati di efficacia che si otterrano, delle risorse disponibili, ma soprattutto delle scelte e degli orientamenti delle persone e dei risultati ottenuti, intesi come effettivi miglioramenti della presa in carico dei pazienti.