Studio Multidisciplinare sulle complicanze neurologiche in bambini affetti da Anemia Falciforme Valutazione con metodiche Ultrasonografiche, Neuroradiologiche, test Neuropsicologici e Neurofisiologici

ABSTRACT Sickle cell disease (SCD) is a genetic disorder caused by abnormal haemoglobin that damages and deforms red blood cells. Sickle cell anemia (SCA) is the most severe form of SCD developing when two sickle genes are inherited (homozygotic HbSS) . Sickle cell disease is in the world, the most common genetic disease. Each year more than 300,000 children are born with SCD, mainly in Africa, India and Albania (data WHO 2008). The SCA is an increasing global health problem (Weatherall DJ 2001) . Neurologic complications are frequent among the most serious and disabling. Stroke is a frequent complication of SCD. Approximately 11% of children have a clinical stroke before 20 years of age (Ohene-Frempong K. 1998) and another 35% have a silent infarcts on magnetic resonance imaging (Pegelow C. 2002) with serious sequelae psycho-cognitive and learning difficulties (Schatz J 2002). Screening programs for stroke prevention in SCD children have been implemented using Transcranial Doppler (TCD) (Adams R. 1998) by STOP study and SPREAD guidelines.TCD can measure flow velocities in the large intracranial arteries; long term prospective studies have demonstrated the validity of TCD in identifying children at risk of stroke due to increased cerebral velocities. A blood flow velocity > 200 cm/s in the middle cerebral artery (MCA), correlates with a high risk of stroke in cohorts of African-american HbS/HbS patients (STOP study Adams 1998-2000). The risk is reduced by 90% if those patients are receiving chronic transfusion therapy (STOP2). Another study, using MRI, revealed the prevalence of silent infarcts in school-aged children with homozygous but without associated focal neurological symptoms (Pegelow et al. 2002). Silent cerebral infarcts are increasingly recognized as a major cause of school problems, lower intelligence quotient (IQ) and other neurocognitive deficits. The effect of increased tissue injury in children with sickle cell disease and silent cerebral infarcts is not known. The purpose of the research was to examine the various aspects of the problem of management of patients with sickle cell anemia. The assessment of the risk of stroke, silent infarcts and any impairment of cognitive. how to have an early prediction of the fact. These goals require a necessarily multidisciplinary approach to the study. The STOP study has defined the parameters that require treatment (TAMM> 200 cm/s) (SPREAD guidelines): is to be noted that the parameters are based only in non-imaging TCD. The first phase of the present study was devoted to the comparison between the two neurosonological methods of non-imaging and imaging TCD (TCCS and TCD). A cross sectional and a follow up analysis were carried out in a group of children in which both methods were used. This study can support the hypothesis that the TCCS is more suitable for screening in SCD and useful to refine the stroke risk in SCD children. In the second stage we evaluated the hypothesis that the combination of results obtained with the Doppler, AngioRMN and MRI could identify children who developed IS compared to those not developing. Our results In the third step we evaluated the cognitive performance of children with and without IS. Neuropsychological tests were used (Whechsler Intelligence Scales for Children, WISC and Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence, WPPSI).Finally, the fourth phase has set itself the objective to evaluate any differences in the group with and without IS, from a neurophysiological point of view, through the analysis of P300 LORETA, and a point of view of quantifying the volume and thickness of the cortex and the amount of white matter through the SoftwareFreeSurfer.

5 RIASSUNTO La Drepanocitosi, chiamata anche Anemia a Cellule Falciformi (SCD sickle cell disease) è una malattia congenita ed ereditaria dell’emoglobina e rappresenta nel mondo, la più comune malattia genetica. Ogni anno nascono più di 300.000 bambini con SCD, la maggior parte in Africa, India e Albania, secondo i dati dell’OMS nel 2008. La SCD è diventata un problema in crescita a livello mondiale. Le complicanze neurologiche sono frequenti e tra le più serie e disabilitanti. Lo stroke sintomatico accade in circa 11% dei pazienti con SCD prima dei 20 anni (Ohene-Frempong K. 1998) e circa il 35% presenta lesioni silenti alla RMN (Pegelow C. 2002) con relativo coinvolgimento psico-cognitivo e deficit di apprendimento (Schatz J 2002). Programmi di screening per la prevenzione dell’ictus (studio STOP e linee guida SPREAD) sono stati condotti con l’uso del TCD (Adams R. 1998). Il TCD può misurare le velocità di flusso ematico delle grandi arterie della base cranica. Lo studio STOP ha dimostrato la validità del TCD nell’identificare i bambini a rischio stroke: le velocità ematiche > 200 cm/s a livello dell’Arteria Cerebrale Media correlavano con elevato rischio di stroke in una coorte di bambini Afro-americani omozigoti HbS/HbS (STOP study Adams 1998-2000). Il rischio si riduceva del 90% quando questi bambini venivano sottoposti a terapia trasfusionale cronica (STOP2). Altri studi effettuati con uso di RMN, hanno rilevato la prevalenza di Infarti Silenti (I.S.) in bambini con SCD senza sintomi neurologici associati (Pegelow et al. 2002). Gli Infarti Cerebrali Silenti sono responsabili di deficit neuro-cognitivi, basso QI e problemi scolastici. Lo scopo di questa ricerca è stato quello di valutare da un punto di vista multidisciplinare i vari aspetti di coinvolgimeno neurologico in pazienti con SCD. Sono stati quindi utilizzate metodiche Ultrasonografiche (TCD e TCCS) , Neuropsicologiche, Neurofisiologiche, e Neuroradiologiche. La prima parte dello studio ha riguardato la comparazione tra due metodiche Ultrasonografiche : TCCS e TCD: una “cross sectional” e un’analisi di “follow up”. L’obiettivo è stato quello di supportare l’ipotesi che il TCCS possa essere più utile e indicato nello screening per identificare il rischio di stroke nelle SCD 6 La seconda fase si è poi sviluppata nel verificare l’ipotesi che la combinazione dei risultati ottenuti con TCD, Angio-RMN e MRI potesse identificare i bambini che sviluppavano I.S. rispetto a quelli che non li sviluppavano. I nostri risultati non hanno però supportato tale ipotesi. La terza fase è stata quella di valutare le performance cognitive dei bambini con e senza I.S. Sono stati somministrati test Neuropsicologici (Wechsler Intelligence Scales for Children, WISC and Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence, WPPSI). Il QIP (quoziente intellettivo di Performance) e altri subtest si sono dimostrati significativamente compromessi nel gruppo di bambini SCD con presenza di I.S. Infine l’obiettivo della quarta fase è stato quello di valutare dal punto di vista neurofisiologico (analisi morfologica e di LORETA nella P300) e studio volumetrico della RMN (Free Surfer software) la differenza tra un sottogruppo di pazienti con e senza I.S. e un gruppo di controllo di età sovrapponibile. I generatori della P300 sono stati dimostrati essere gli stessi nel gruppo SCD e nei controlli, senza significativa differenza tra I.S. verso non I.S. Il gruppo SCD ha mostrato il coinvolgimento di più networks corticali e che permanevano attivi più a lungo: ciò suggerisce la probabile presenza di un processo compensativo. Lo studio volumetrico ha evidenziato differenze significative in alcune aree corticali ma non nella regione ippocampale: questo risultato può essere dovuto al fatto che il circolo posteriore risulta meno compromesso nelle SCD.