A novel genetic model to study mechanosignaling and its impact on YAP/TAZ activity in mammalian tissues

Regulation of F-actin dynamics is key for multiple aspects of cell biology. Recent work indicates that this is particularly significant for cells to correctly sense the mechanical properties of the microenvironment, and to respond by regulating the YAP/TAZ transcriptional coactivators, which ultimately control cell behavior in response to mechanical cues. Yet, whether the connection between F-actin dynamics and YAP/TAZ signaling is physiologically relevant in mammalian tissues, and dominant over the pleiotropic effects of F-actin, remains unaddressed. We will present data on a novel mouse knockout system enabling cell- autonomous regulation of F-actin dynamics, where we observe a potent upregulation of YAP/TAZ activity, leading to tissue hyperproliferation and organ overgrowth. This unveils an unprecedented signaling function for the F-actin cytoskeleton in the regulation of mammalian tissue homeostasis.

Recenti evidenze dimostrano come il citoscheletro di actina è un regolatore chiave non solo della struttura ma anche dei segnali cellulari. Infatti, la cellula percepisce le proprietà meccaniche del microambiente circostante, come la densità della matrice extracellulare (ECM) e la geometria cellulare, tramite il rimodellamento dell' actina filamentosa in modo da contrastare le forze esterne. A valle di questi meccanismi di meccano-sensitività, le cellule compiono scelte importanti come l' auto-rinnovamento/differenziamento tramite la regolazione di YAP/TAZ, fondamentali regolatori della crescita dei tessuti e mediatori della via di segnale di Hippo (Dupont et al. 2011). In aggiunta, la modulazione in vitro della contrattilità dell'actina filamentosa e delle sue proteine regolatrici, modulano l'attività di YAP/TAZ in risposta a segnali meccanici (Aragona et al. 2013). Nonostante tutto, rimangono largamente sconosciuti se questi meccanismi risultano essere attivi in vivo, e se giocano un ruolo di regolazione dei tessuti biologici. Per affrontare questa punto, abbiamo sviluppato un nuovo modello in topo che permette l' inattivazione nel tempo e tessuto-specifica di un'importante proteina legante l'actina; questi topi knockout mostrano attivazione di YAP/TAZ e quindi ricapitolano i suoi fenotipi associati come l'iperplasia del tessuto. Mostreremo e discuteremo i dati che dimostrano come la regolazione della dinamica dell'actina in vivo è richiesta per mantenere l'omeostasi tissutale, rivelando un ruolo importante del citoscheletro nella regolazione della dimensione dell'organo.