Chemoinformatics approaches for new drugs discovery

Chemoinformatics uses computational methods and technologies to solve chemical problems. It works on molecular structures, their representations, properties and related data. The first and most important phase in this field is the translation of interconnected atomic systems into in-silico models, ensuring complete and correct chemical information transfer. In the last 20 years the chemical databases evolved from the state of molecular repositories to research tools for new drugs identification, while the modern high-throughput technologies allow for continuous chemical libraries size increase as highlighted by publicly available repository like PubChem [http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/], ZINC [http://zinc.docking.org/], ChemSpider[http://www.chemspider. com/]. Chemical libraries fundamental requirements are molecular uniqueness, absence of ambiguity, chemical correctness (related to atoms, bonds, chemical orthography), standardized storage and registration formats. The aim of this work is the development of chemoinformatics tools and data for drug discovery process. The first part of the research project was focused on accessible commercial chemical space analysis; looking for molecular redundancy and in-silico models correctness in order to identify a unique and univocal molecular descriptor for chemical libraries indexing. This allows for the 0%-redundancy achievement on a 42 millions compounds library. The protocol was implemented as MMsDusty, a web based tool for molecular databases cleaning. The major protocol developed is MMsINC, a chemoinformatics platform based on a starting number of 4 millions non-redundant high-quality annotated and biomedically relevant chemical structures; the library is now being expanded up to 460 millions compounds. MMsINC is able to perform various types of queries, like substructure or similarity search and descriptors filtering. MMsINC is interfaced with PDB(Protein Data Bank)[http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do] and related to approved drugs. The second developed protocol is called pepMMsMIMIC, a peptidomimetic screening tool based on multiconformational chemical libraries; the screening process uses pharmacophoric fingerprints similarity to identify small molecules able to geometrically and chemically mimic endogenous peptides or proteins. The last part of this project lead to the implementation of an optimized and exhaustive conformational space analysis protocol for small molecules libraries; this is crucial for high quality 3D molecular models prediction as requested in chemoinformatics applications. The torsional exploration was optimized in the range of most frequent dihedral angles seen in X-ray solved small molecules structures of CSD(Cambridge Structural Database); by appling this on a 89 millions structures library was generated a library of 2.6 x 10 exp 7 high quality conformers. Tools, protocols and platforms developed in this work allow for chemoinformatics analysis and screening on large size chemical libraries achieving high quality, correct and unique chemical data and in-silico models

Il termine chemoinformatica si riferisce all’uso di metodi informatici per risolvere problemi chimici ed ha come oggetto strutture molecolari e loro rappresentazioni, proprietà e dati collegati; passaggio cruciale è la traduzione di sistemi atomici interconnessi in rappresentazioni e modelli in silico, garantendo il completo e corretto trasferimento dell’ informazione chimica. Negli ultimi 20 anni i database chimici sono evoluti da semplici archivi molecolari a strumenti di ricerca per l’ identificazione di nuovi candidati farmaci, grazie allo sviluppo di tecnologie di high-throughput che permettono una continua e costante espansione delle librerie chimiche come testimoniato da database pubblici quali PubChem[http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/], ZINC[http://zinc.docking.org/], ChemSpider[http://www.chemspider.com/]. Requisiti fondamentali per qualsiasi libreria chimica sono l’ unicità e disambiguità molecolare, la correttezza chimica (relativa ad atomi, legami, ortografia chimica), la standardizzazione dei formati di archiviazione e registrazione molecolare. Lo scopo di questo lavoro è lo sviluppo di strumenti e masse dati chemoinformatici applicabili al processo di identificazione di nuovi farmaci. La prima fase del progetto si è focalizzata sull’ analisi dello spazio chimico commerciale in termini di ridondanza molecolare e correttezza dei modelli in-silico, allo scopo di identificare un descrittore molecolare univoco e non ambiguo utilizzabile nella indicizzazione di librerie molecolari; questo ha permesso di unicare una libreria di 42 milioni di composti commercialmente disponibili e di implementare MMsDusty, un’ applicativo web per l’ unicazione di librerie chemoinformatiche. Uno dei prodotti principali del progetto è MMsINC, una piattaforma chemoinformatica basata su una libreria iniziale di 4 milioni di modelli molecolari di elevata qualità e priva di ridondanza, espansa poi a circa 460 milioni di strutture. La piattaforma permette di effettuare analisi chemoinformatiche tramite funzioni appositamente sviluppate (ricerca per similarità, sottostruttura, descrittori molecolari) oltre ad essere interfacciata col PDB(Protein Data Bank)[http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do] e correlata ai farmaci attualmente in commercio. La seconda piattaforma sviluppata è pepMMsMIMIC, un protocollo di analisi ed identificazione di peptidomimetici basato su screening di librerie chimiche multiconformero tramite FP(fingerprints) farmacoforici, allo scopo di identificare piccole molecole organiche in grado di mimare geometricamente e chimicamente peptidi o proteine endogeni. Infine è stato sviluppato un protocollo di analisi conformazionale esaustiva di librerie chimiche, fondamentale per la predizione di modelli molecolari tridimensionali di alta qualità, richiesti nelle applicazioni chemoinformatiche; ottimizzando l’ esplorazione torsionale all’ interno degli intervalli degli angoli diedri più frequenti rilevati nelle strutture organiche risolte ai raggi X del CSD (Cambridge Structural Database) su 89 milioni di grafi molecolari, sono stati generati 2.6 x 10 exp 7 conformeri di alta qualità. Nel complesso la piattaforma ed i protocolli sviluppati permettono di effettuare analisi chemoinformatiche su librerie molecolari di grosse dimensioni, garantendo elevata qualità, correttezza ed unicità del dato chimico e della sua rappresentazione in silico tramite modelli tridimensionali