Applicazione clinica e studio di proteomica plasmatica in pazienti con insufficienza epatica in trattamento extracorporeo con il sistema FPSA (PROMETHEUS)

Liver transplantation has become the standard treatment for patients with terminal liver failure. The different forms of liver injury (acute, subacute, acute on chronic, chronic) are characterized by high mortality rates. The natural course of chronic liver injury is often complicated by acute episodes of potentially reversible decompensation, triggered by a sudden event such as infection or gastrointestinal bleeding. These episodes are defined as acute on chronic liver injury. The willingness to carry out transplants is limited by the shortage of organs resulting in longer waiting times for patients on the transplant list. In 2002, in Western Europe, more than 4,000 liver transplants were made, and the waiting list were more than 5000 patients. The extracorporeal liver support therapies have the aim of preparing the patient for transplantation and provide two different approaches: a biological one and non-organic one type. While biological approaches use hepatocytes or a whole organ (both animal and human), non-biological ones use filtration dialytic techniques and sorption. The aim of our study is to evaluate clinical efficacy of the Prometheus system liver for detoxification, improvement of the indices of nitrogen retention and improvement of the MELD score. We have dealt, with the Prometheus system, 7 patients with acute liver failure, we studied consecutively, for a total of 18 treatments. Primary outcome of treatment with the Prometheus system is to achieve optimal serum bilirubin levels. Was estimated plasma concentration of cytokines in patients treated with the Bio-Plex Suspension Array System. Our experience has confirmed that the Prometheus, while causing achieving the primary outcome to get a significant reduction in serum bilirubin, it does not affect the mortality of patients with terminal liver disease but must be viewed as an important tool in preparation for liver transplantation. The trend of plasma concentrations of cytokines measured by us showed that the prolongation of therapy involves the modulation of a greater number of cytokines, in particular the down-regulation of pro-inflammatory ones, such as IP10, IL-6, IL-8, PDGF bb and RANTES accompanied by a decrease in apoptosis. The system optimization and further results, still being processed, could be developed on two fronts: · Implementation of knowledge on the pathophysiological mechanisms that relate to the inflammatory process metabolic decompensation in the course of acute liver failure from chronic liver disease · Final implementation of the Prometheus system as a bridge to liver transplantation in face of increasingly significant mismatch between the pool of available donors and the number of waiting list patients for liver transplantation

Il trapianto di fegato è diventato il trattamento standard per pazienti con insufficienza epatica terminale. Le differenti forme di danno epatico (acuto, subacuto, acuto su cronico, cronico) sono caratterizzate da alti tassi di mortalità. Il corso naturale del danno epatico cronico è complicato spesso da episodi acuti di scompenso, potenzialmente reversibili, innescati da un evento improvviso quale un’infezione o un sanguinamento gastrointestinale, episodi che vengono definiti come danno epatico acuto su cronico. La disponibilità ad effettuare i trapianti è limitata dalla scarsa disponibilità di organi con conseguente allungamento dei tempi d’attesa per i pazienti in lista di trapianto. Nel 2002 sono stati effettuati, in Europa occidentale, oltre 4000 trapianti di fegato e in lista d’attesa erano presenti più di 5000 pazienti. Le terapie di supporto epatico extracorporeo hanno la scopo di preparare il paziente al trapianto e prevedono due diversi approcci: uno di tipo biologico e uno di tipo non biologico. Mentre quelli di tipo biologico utilizzano epatociti o l’organo intero (sia di origine animale che umana), quelli non biologici utilizzano tecniche dialitiche di filtrazione e adsorbimento. Lo scopo del nostro studio è la valutazione dell’efficacia clinica del sistema Prometheus per la detossificazione epatica, il miglioramento degli indici di ritenzione azotata e miglioramento del MELD score. Abbiamo trattato con il sistema Prometheus 7 pazienti con insufficienza epatica acuta, consecutivamente giunti alla nostra osservazione, per un totale di 18 trattamenti. Outcome primario dei trattamenti con il sistema Prometheus consiste nel raggiungimento di valori sierici di bilirubina ottimali. E’ stata valutata la concentrazione plasmatica delle citochine nei pazienti trattati con il sistema Bio-Plex Suspension Array System. La nostra esperienza ha confermato che il sistema Prometheus, pur determinando il raggiungimento dell’outcome primario di ottenere una importante riduzione dei livelli sierici di bilirubina, non incide sulla mortalità dei pazienti epatopatici terminali ma va considerato come un importante strumento di preparazione al trapianto di fegato. L’andamento delle concentrazioni plasmatiche delle citochine da noi dosate ha evidenziato che il prolungamento della terapia comporta la modulazione di un numero maggiore di citochine, in particolare la down-regolazione di quelle pro-infiammatorie, come IP10, IL-6, IL-8, PDGF bb e RANTES accompagnata da una diminuzione della apoptosi. La ottimizzazione del sistema e gli ulteriori risultati ancora in fase di elaborazione potranno svilupparsi su due fronti: - implementazione delle conoscenze sui meccanismi fisiopatologici che correlano il processo flogistico allo scompenso metabolico in corso di insufficienza epatica acuta da epatopatia cronica - applicazione definitiva del Sistema Prometheus come bridge al trapianto epatico, a fronte del sempre più rilevante mismatch tra il pool dei donatori disponibili e il numero dei pazienti in lista in attesa di trapianto epatico.