YAP/TAZ transcriptional activity in triple negative breast cancer cells

YAP and TAZ are two closely related transcriptional regulators involved in tissue growth, stem cell maintenance and cancer. YAP/TAZ are aberrantly activated in different tumors where they have causative roles in initiation, progression and metastasis. However, the transcriptional program they activate in cancer cells remains incompletely understood. Therefore, we tried to dissect YAP/TAZ direct target genes in a breast cancer cell line (MDAMB-231 cells) by genome-wide analysis. In so doing, we discovered that YAP/TAZ mainly bind distal enhancers that contact target promoters through chromatin looping to activate a broad transcriptional program activating cell proliferation. We assessed that YAP/TAZ exploit TEAD proteins as DNA binding partners in breast cancer cells. We then focused on the interaction of YAP/TAZ and TEAD with general transcriptional regulators, aiming at identifying indispensible co-factors for YAP/TAZ/TEAD transcriptional activity at enhancers. Our findings provide new details on YAP/TAZ behaviour, and open a new therapeutic perspective to achieve pharmacological inhibition of YAP/TAZ by impairing their nuclear function. Part of this work has been published in Nature Cell Biology (Zanconato et al., 2015). Part is unpublished.

YAP e TAZ sono due regolatori trascrizionali strettamente correlati, coinvolti nella crescita dei tessuti, nella biologia delle cellule staminali e nel cancro. Un’espressione anomala di YAP e TAZ è riscontrata in diversi tipi di tumori; YAP/TAZ sono infatti coinvolti nella formazione, nella progressione e nella crescita metastatica di molti tumori umani. Tuttavia, il programma trascrizionale attivato da YAP/TAZ nelle cellule tumorali non è ancora ben definito. Pertanto, noi abbiamo ricercato, attraverso un’analisi ad ampio spettro, i geni trascrizionalmente regolati da YAP/TAZ utilizzando la tecnologia della ChIP-Seq in una linea cellulare di tumore alla mammella (cellule MDA-MB-231). In questo modo, abbiamo scoperto che YAP/TAZ sono fattori che regolano la trascrizione genica prevalentemente legando siti enhancer che contattano i promotori dei geni regolati tramite il ripiegamento della cromatina. In particolare, YAP/TAZ attivano un programma di crescita cellulare, modulando l'espressione di centinaia di geni, come ad esempio MYC, nelle cellule MDA-MB-231. YAP/TAZ non possono legare direttamente il DNA, ma solo tramite l’interazione con fattori di trascrizione; in particolare, nelle cellule di tumore alla mammella, sono risultati interagire con i fattori di trascrizione appartenenti alla famiglia TEAD. In seguito, abbiamo ricercato possibili interazioni di YAP e TAZ con regolatori generali della trascrizione allo scopo di identificare co-fattori indispensabili per l’attività trascrizionale di YAP/TAZ/TEAD mediata da siti enhancer. I nostri risultati hanno meglio elucidato l’attività trascrizionale di YAP/TAZ, aprendo una nuova prospettiva terapeutica; inibire farmacologicamente YAP/TAZ, agendo sulla loro funzione nucleare, potrebbe infatti essere una possibile strategia di cura per il cancro.