Role of TAZ in cancer stem cells and Wnt signaling

The transcriptional co-activator TAZ, known Hippo transducer together with his paralogue YAP, has recently emerged as important player in processes like organ growth and tumorigenesis. Here we focused on two aspects of TAZ biology: the first regards the role of TAZ as molecular determinant of breast cancer stem cells (CSCs); the second is the characterization of TAZ as downstream mediator of Wnt signaling. Using a bioinformatic approach, we discovered that more-malignant/CSC-enriched primary breast cancers, compared to well-differentiated/non-methastatic tumors, display an elevated activity of TAZ (Part 1), and that this correlates with a poorer prognosis. TAZ protein levels and activity are elevated in prospective CSCs and they increase during tumor evolution toward malignancy, both in vitro and in poorly-differentiated primary breast tumors. Moreover, TAZ is required to sustain self-renewal and tumor-initiation capacities of breast cancer cells. These features make TAZ a determinat of several characteristic of breast CSCs and a attractive molecule for therapy. We also studied upstream regulators of TAZ and found that, independently of the Hippo pathway, TAZ is regulated and trascriptionally-activated by the Wnt cascade (Part 2), sheding lights on the modalitites by which cells respond to the Wnt growth factors. Mechanistically, in the absence of Wnt activity, the components of the β-catenin destruction complex - APC, Axin and GSK3 - are also required to keep TAZ at low levels because phosphorylated β-catenin bridges TAZ to its ubiquitin ligase complex. Upon Wnt signaling, escape of β-catenin from the destruction complex impairs TAZ degradation and leads to concomitant accumulation and activation of β-catenin and TAZ.

Il co-attivatore trascrizionale TAZ, conosciuto per essere un trasduttore della via del segnale Hippo con il suo paralogo YAP, è recentemente emerso come importante fattore in processi quali la crescita degli organi e la tumorigenesi. In questo lavoro ci siamo focalizzati su due aspetti della biologia di TAZ: il primo riguarda il ruolo di TAZ come determinante molecolare delle cellule staminali del tumore al seno; il secondo, la caratterizzazione di TAZ come mediatore a valle della via del segnale Wnt. Usando un approccio bioinformatico, abbiamo scoperto che i tumori alla mammella più maligni e arricchiti in cellule staminali tumorali mostrano una più elevata attività di TAZ quando comparati ai tumori più differenziati e non meta-statici (Parte 1): questo correla inoltre con una prognosi più sfavorevole. I livelli proteici e l’attività di TAZ sono elevati nelle putative cellule staminali tumorali e aumentano durante la progressione dei tumori verso la malignità, sia in vitro che nei tumori primari. In più, TAZ è richiesto per sostenere il rinnovamento e la ca-pacità di formare tumori in vivo da parte delle cellule tumorali mammarie. Queste proprietà rendono TAZ un determinante di parecchie caratteristiche di cellule staminali tumorali mammarie e una molecola interessante dal punto di vista terapeutico. Abbiamo inoltre studiato i regolatori a monte di TAZ e abbiamo scoperto che, indipendentemente dalla via del segnale Hippo, TAZ è regolato dalla via del segnale Wnt (Parte 2), che ne promuove anche l’attivazione. Questo meccanismo chiarisce una delle modalità attraverso cui le cellule rispondono alle citochine del-la famiglia Wnt. Dal punto di vista meccanicistico, in assenza del segnale Wnt, i componente del complesso di distruzione di β-catenina - APC, Axin and GSK3 – sono richiesti per mantenere bassi i livelli di TAZ: questo è dovuto al fatto che β-catenina fosforilata fa da ponte tra TAZ e il suo complesso di ubiquitina ligasi. In seguito al segnale Wnt, β-catenina non è più fosforilata nel complesso di distruzi-one e ciò impedisce la degradazione di TAZ: di conseguenza vi è un contemporaneo accumulo sia di TAZ che di β-catenina.