microRNAs and breast cancer: a genomic study reveals miR-148b as a major coordinator of tumor progression

Breast cancer is a multistep disease controlled by a wide spectrum of genetic and epigenetic changes occurring within a cell as well as environmental influences; and it is the most common malignancy in women worldwide, often fatal because of metastasis dissemination. Aberrant miRNA expression can influence several gene networks and pathways implicated in tumorigenesis and metastasis formation. To unravel the role of miRNAs during breast cancer progression we investigated miRNA expression in 77 ductal breast carcinoma biopsies and 17 mammoplasties by microarray analysis. Sixteen differentially expressed miRNAs were identified comparing patients with or without disease relapse, within 72 months from surgery. This signature correlates with survival and/or distinguishes tumor subtypes in different datasets. Among them, miR-148b, down-regulated in aggressive breast tumors, was found to be a major coordinator of malignancy. In fact, it is able to oppose various steps of tumor progression when overexpressed in cell lines by influencing invasion, survival to anoikis, extravasation, lung metastasis formation, and chemotherapy response. miR-148b controls malignancy by coordinating a novel pathway involving over 130 genes and, in particular, it directly targets players of the integrin signaling, such as ITGA5, ROCK1, PIK3CA/p110α, and NRAS, as well as CSF1, a growth factor for stroma cells. Our findings reveal the importance of the identified 16 miRNAs for disease outcome predictions and suggest a critical role for miR-148b in the control of breast cancer progression

Il tumore al seno è una malattia multifattoriale controllata sia da un ampio spettro di variazioni genetiche ed epigenetiche che si verificano all'interno di una cellula, sia da fattori ambientali. E’ sicuramente la neoplasia più diffusa tra le donne di tutto il mondo ed è spesso fatale a causa della diffusione metastatica. Recentemente è emerso che l’espressione aberrante dei miRNA può influenzare il comportamento di diverse reti genetiche e pathway biologici implicati nel processo tumorigenico e nella formazione di metastasi. Per meglio comprendere il ruolo dei miRNA, durante la progressione tumorale, abbiamo definito il loro profilo trascrizionale, utilizzando una piattaforma microarray, in settantasette pazienti affetti da carcinoma mammario duttale e diciassette mammoplastie (controlli sani). Abbiamo identificato sedici miRNA differenzialmente espressi in grado di discriminare i pazienti che presentano, o meno, recidiva dopo 72 mesi dall’intervento chirurgico. E’ interessante notare come l’espressione di questo gruppo di miRNA correla con la sopravvivenza dei pazienti e sia in grado di distinguere sottotipi tumorali in altri dataset di espressione. All’interno di questo gruppo è stato identificato il miR-148b, sottoespresso nei pazienti con prognosi più infausta, che si è dimostrato essere uno dei principali coordinatori del processo metastatico. In particolare questo miRNA, una volta sovraespresso nelle linee cellulari, è in grado di bloccare la formazione di metastasi influenzando l’invasività, la sopravvivenza delle cellule tumorali nel torrente circolatorio (anoikis), la fuoriuscita dai vasi sanguigni, la formazione di metastasi polmonari e la risposta alla chemioterapia. Abbiamo dimostrato che il miR-148b coordina l’azione di 130 geni e, in particolare, regola direttamente l’espressione di vari membri della via di segnalazione mediata dalle integrine tra cui ITGA5, ROCK1, PIK3CA/p110α e NRAS, così come CSF1, che è un fattore di crescita delle cellule stromali. I nostri dati dimostrano il valore prognostico dei 16 miRNA identificati e suggeriscono un ruolo critico del miR-148b nel controllo del processo metastatico in pazienti affetti da carcinoma mammario