Analisi del programma tollerogenico delle cellule soppressorie di origine mieloide

SUMMARY Tumor can activate a complex network of negative control of the immune response, inducing immunological tolerance. Antitumor chemotherapy causes immunosuppression but also favours activation of immune effectors by either triggering immunogenic cancer cell death or removing immunosoppressive constraints established in the host by growing tumors. In this work we demonstrated that the antimetabolite 5-fluoruracil can reduce for a long time the number of myeloid derived suppressor cells (MDSCs) residing in the spleen. This chemothrapeutic drug does not affect directly cancer cells but perturb a biological niche shared by central memory CD8+ T cells and a population of tumor-induced, actively proliferating, immunosuppressive myeloid cells. Depletion of this niche by surgical removal completely abrogates tumor-induced tolerance. Moreover, we began to characterize the effects of ATP on the suppressive function of MDSCs; in particularly we focused on the ATP effects mediated by P2 purinergic receptors. The preliminary data that we obtained in this study open a new prospective on a different set of metabolites that can determine the functional properties of MDSCs. This is of particular interest in cancer therapies since the extra-cellular concentration of ATP at the tumor site is abnormally elevated.

RIASSUNTO Le cellule tumorali sono in grado di modulare la reattività del sistema immunitario mediante un insieme di processi che regolano negativamente la risposta immunitaria. Questo processo è meglio noto come tolleranza immunologica. La chemioterapia antitumorale causa immunosoppressione ma favorisce anche l’attivazione di cellule effettrici del sistema immunitario sia, promuovendo la morte immunogenica delle cellule tumorali, che riducendo una componente cellulare fondamentale nella deregolazione della risposta immune indotta dal tumore. In questo lavoro abbiamo mostrato come il farmaco antimetabolita 5-fluorouracile induca un riduzione della popolazione mieloide soppressoria residente nella milza, attraverso una duratura azione che non influenza direttamente le cellule tumorali e che dipende integralmente dalla perturbazione della nicchia biologica condivisa dalle cellule CD8+ T central memory (TCM) e da un popolazione di cellule mieloidi attivate dal tumore, altamente proliferanti e dotate di una potente azione immunosoppressiva. L’eliminazione di questa nicchia mediante rimozione chirurgica della milza abroga completamente la tolleranza immunitaria indotta dal tumore. Inoltre, allo scopo di studiare i complessi meccanismi molecolari responsabili della funzione soppressoria delle MDSC, abbiamo caratterizzato la risposta purinergica P2-mediata indotta da ATP nelle cellule mieloidi, gettando le basi per una futura e approfondita indagine degli effetti mediati da questo messaggero extracellulare presente in elevate concentrazioni nel microambiente tumorale.