Exploring the Clinical Feasibility and Reliability of Three-Dimensional Echocardiography for Advanced Quantitative Analysis of Left Ventricular Myocardial Deformation

Background. Assessment of left ventricular (LV) function is a fundamental part of clinical cardiology, holding important diagnostic, prognostic and management implications. The most important advance in LV quantification over the last decade was the development of techniques aimed to quantify tissue motion and deformation from ultrasound images, such as tissue Doppler imaging (DTI) and two-dimensional speckle-tracking echocardiography (2DSTE). More recently, speckle-tracking algorithms have been applied to three-dimensional (3D) volumetric acquisitions of the LV (i.e. referred to as 3D speckle-tracking echocardiography, 3DSTE), making possible to analyze all LV myocardial strain components from the same dataset. At present, 3DSTE technology is a research tool in its infancy of development, and its potential clinical value still remains to be demonstrated. With respect to prior technologies (DTI and 2DSTE), 3DSTE comes with several advantages, but also with new challenges. It is currently unknown if the theoretical benefits of an additional third dimension to study the complex LV mechanics (no more “out-of-plane” motion of speckles, only a single acquisition needed etc) are not actually outweighted by the new technical challenges derived from using a volumetric acquisition of the LV (i.e. lower spatial and temporal resolution of speckles than with 2DSTE). A major concern of 2DSTE strain is the large intervendor variability of strain measurements provided by various commercially-available software packages. At present, it is unclear if a similar problem may affect also 3DSTE, and to what extent. Furthermore, despite researchers are increasingly employing 3DSTE to study various pathologic conditions, the reference values and normal pattern of LV myocardial strain in healthy adults by 3DSTE, as well as the possible influence of various clinical and technical factors on LV strain values are currently unknown. Finally, the validation process of 3DSTE is difficult due to the lack of adequate three-dimensional gold standard that can be applied noninvasively in human subjects to validate regional LV function in 3D. Therefore, there is a great need for rigorous validation work, methodological and intervendor standardization to be undertaken before its application in clinical settings. Methods and Results. Project design: single-centre, prospective, observational clinical study, aiming to explore the clinical feasibility and usefulness of LV 3D strain analysis using state-of-the-art commercially available 3DE equipment. The project involves a series of 4 clinical studies. The aim of the Study #1 was to assess the intervendor consistency and variability of LV 3D strain values between the two 3DSTE equipments commercially available: VividE9 (GE, Vingmed, Horten, Norway) and Artida (Toshiba Medical Systems Corporation, Tokyo, Japan) ultrasound systems. Sixty patients (38 ± 12 years, 64% males) with a wide range of LV end-diastolic volumes and ejection fractions were enrolled. Global longitudinal (3DLɛ), radial (3DRɛ), circumferential (3DCɛ) and area (3DAɛ) strain values were obtained offline using the corresponding proprietary software package. Overall, the intervendor agreement of 3DRɛ, 3DCɛ and 3DAɛ measured with Artida and VividE9 was poor. 3DLɛ showed the closest values between the two platforms (bias = 1.5%, limits of agreement (LOA) from −2.9 to −5.9%, P < 0.05). Artida provided significantly higher values of both 3DCɛ and 3DAɛ than VividE9 (bias = 6.6% for 3DCɛ, 6.0% for 3DAɛ and -24% for 3DRɛ respectively, P < 0.001). All 3D strain components showed good reproducibility (intraclass correlation coefficients: 0.82–0.98), except for 3DRɛ by Artida, which showed only a moderate reproducibility. Therefore, reference values should be identified for each system, and baseline and follow-up data in longitudinal studies should be obtained using the same 3DSTE equipment. The aim of the Study #2 was to assess the normative values for LV 3D strain in 218 healthy volunteers (age range 18-76, 57% women) by vendor-specific 3DSTE equipment (Vivid E9, 4D AutoLVQ software,). For comparison LV strain was also measured by vendor-specific 2DSTE software and by a vendor-independent 3DSTE software. Feasibility of global 3D strain analysis by 4D AutoLVQ was 89%, lower than 2DLε (95%) and similar to 2DCε (92%). Feasibility of segmental 3DSTE analysis ranged from 46% to 100%. Reference values of 3D strain parameters were identified according to gender and age group. 3DLε decreased, while 3DCε increased with ageing (p<0.001). Men had lower 3DLε, 3DRε, 3DAε and 2DLε than women (p<0.02). At stepwise multivariable linear regression analysis, demographic (age and gender), cardiac (LV size and mass) and technical (image quality and temporal resolution) factors accounted for the variance of LV 3D strain measurements. Since major inter-software differences in LV strain measurements were identified (p<0.001 for all), limits of normality for LV strain analysis by vendor-specific 3DSTE software should not be used interchangeably with those by 2DSTE or vendor-independent 3DSTE softwares. The aim of the Study #3 was to assess if LV deformation by 3D STE in patients after ST-elevation myocardial infarction (STEMI) could provide an accurate and objective assessment of infarct size and transmurality, in comparison with magnetic resonance with late gadolinium enhancement (LGE-CMR). A total of 77 STEMI patients were enrolled by 2D and 3D echo, and in 46 patients LGE-CMR studies were performed within 24 hours. The relative amount of DE tissue per segment was used to define transmural necrosis (51-100% DE). LV function was assessed from three apical LV 2D views by measuring 2DLε, and from 3D LV full-volume datasets, assessing visual wall motion score (WMS) and measuring 3DLε, 3DCε, 3DAε and 3DRε. Strain parameters were correlated with conventional indices of LV systolic function (LVEF) and infarct size (troponin I, WMSI, infarct size index at LGE-CMR). Despite a good accuracy for 2DLε and 3D strain parameters (AUC=0.81-0.73), visual wall motion assessment by experienced reader on good-quality 3D data sets (AUC=0.87) was found to be superior than strain quantification to predict transmural necrosis at LGE-CMR. The aims of the Study #4 to describe the LV myocardial mechanics in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM) using 2DSTE and 3DSTE, and to compare it with the normal deformation pattern in healthy subjects. In 32 HCM pts and 32 age- and gender-matched controls, we analyzed peak global 2DLε and 3DLε, 3DCε, 3DRε, 3DAε. LV ejection fraction (LVEF), LV mass and outflow tract area (LVOTA) were measured by 3D echo. Symptomatic status was defined by NYHA class (II-IV). Although LVEF was similar in pts and controls (64±6% vs 62±4%, p=0.29), LV systolic strain was significantly impaired in pts (p<0.0001), except for 3DCε, which was only marginally lower. In HCM patients, all strain parameters were correlated with LV end-systolic volume (r=0.55 to 0.67), LVEF (r=-0.82 to -0.88) and mass (r=0.33 to 0.56). Symptomatic patients had more impaired 3DAε, 3DRε and 3DCε, but also had more LVOT obstruction and concentric remodelling, and higher E/e'. At ROC curve analysis, 3DAε, 3DRε and 3DCε had a good accuracy to identify symptomatic pts (AUCs 0.72-0.73). 3D LV mass had an inverse correlation with LV longitudinal deformation: r=-0.74 for 2DLε and -0.70 for 3DLε (p<0.001 for both). In HCM with preserved LVEF, the longitudinal strain was significantly reduced, however symptom development is multifactorial and related to the additional impairment of LV deformation in circumferential-radial direction. Conclusions. This project addressed several issues of of pivotal importance for 3DSTE. It provided a comprehensive analysis of 3DSTE measurement variability (intra- and inter-observer, at test-retest, inter-vendor and inter-software), and reported on the feasibility of 3DSTE in clinical setting and on the comparison with LV strain by 2DSTE. In addition, it is the first to report normal ranges of 3D strain parameters by 3DSTE using both vendor-specific and vendor-independent software packages. Finally, this project presents the added value of 3DSTE in comparison with previous methods for assessing LV function in 2 common pathologic conditions (acute STEMI, as the prototype of regional necrotic transmural injury; and HCM, as the prototype of myocardial disease with impaired longitudinal systolic mechanics despite preserved LVEF). This series of studies contributes with original data to the current scientific evidence-based knowledge on 3DSTE, which is essential for the development and appropriate use of this novel technology.

Introduzione. La valutazione della funzione ventricolare sinistra (VS) rappresenta una parte fondamentale della cardiologia clinica, per le sue notevoli implicazioni diagnostiche, prognostiche e di gestione dei pazienti. Il progresso più importante nell’analisi quantitative della funzione VS negli ultimi dieci anni è stato lo sviluppo di tecniche finalizzate a quantificare il movimento e la deformazione del tessuto miocardico con tecniche ecografiche, come il Doppler tissutale (DTI) e l’ecocardiografia speckle-tracking bidimensionale (2DSTE). Più di recente, gli algoritmi speckle-tracking sono stati applicati alle acquisizioni tridimensionali (3D) del VS (cioè ecocardiografia 3D speckle-tracking, 3DSTE), rendendo possibile l’analisi di tutte le componenti della deformazione miocardica del VS su un unico dataset. Oggi, la tecnologia 3DSTE è agli albori del suo sviluppo, ed il suo potenziale valore clinico resta ancora da dimostrare. Rispetto alle tecnologie precedenti (DTI e 2DSTE), il 3DSTE gode di diversi vantaggi, ma comporta anche nuove sfide. Al momento, non è ancora noto se i benefici teorici di una supplementare terza dimensione per studiare la complessa meccanica del VS (non più movimento "fuori-piano" degli speckles, un’unica acquisizione necessaria, ecc) non siano in realtà controbilanciate dalle nuove sfide tecniche derivanti dall'utilizzo di un acquisizione volumetrica del VS (cioè minor risoluzione spaziale e temporale del 3DSTE rispetto al 2DSTE). Una delle principali preoccupazioni con il 2DSTE è la grande variabilità delle misure di deformazione fra i vari software disponibili in commercio. Allo stato attuale, non è chiaro se un problema simile possa influire anche 3DSTE e, se sì, in quale misura. Inoltre, nonostante i ricercatori utilizzino sempre più frequentemente il 3DSTE per studiare varie condizioni patologiche, sono attualmente sconosciuti i valori di riferimento per la deformazione miocardica del VS mediante 3DSTE, così come la possibile influenza di vari fattori clinici e tecnici sui valori di deformazione VS ottenibili con 3DSTE. Infine, il processo di validazione del 3DSTE è difficile a causa della mancanza di un'adeguata metodica di riferimento tridimensionale che possa essere applicata in maniera non invasiva in soggetti umani per validare la funzione VS regionale in 3D. Pertanto, c’è bisogno di un grande e rigoroso lavoro di validazione, di standardizzazione metodologica e intervendor da iportare a termine prima della sua applicazione in ambito clinico. Metodi e Risultati. Progettazione: studio clinico mono-centrico, prospettico, osservazionale, con l'obiettivo di esplorare la fattibilità clinica e l'utilità dell’analisi della deformazone miocardica del VS utilizzando attrezzature 3DE allo stato dell’arte. Il progetto prevede una serie di 4 studi clinici. L'obiettivo dello Studio # 1 è stato quello di valutare la variabilità e la coerenza dei valori di deformazione VS tra le due apparecchiature 3DSTE disponibili in commercio: Vivid E9 (GE Vingmed, Horten, Norvegia) e Artida (Toshiba Medical Systems Corporation, Tokyo, Giappone). Per questo studio sono stati arruolati 60 pazienti (38 ± 12 anni, 64 % maschi) con una vasta gamma di volumi e frazioni di eiezione del VS. Lo strain longitudinale globale (3DLɛ), radiale (3DRɛ), circonferenziale (3DCɛ) e l'area strain (3DAɛ) sono stati ottenuti con il rispettivo software proprietario. Nel complesso, la concordanza del 3DRɛ, 3DCɛ e 3DAɛ misurati con Artida e Vivid E9 era scadente. Tra le varie component, il 3DLɛ ha mostrato i valori più vicini tra le due piattaforme (bias = 1,5 %, limiti di concordanza da -2,9 a -5,9%, p<0,05). Artida ha fornito valori significativamente più elevati di 3DCɛ e 3DAɛ rispetto a VividE9 (bias = 6,6% per 3DCɛ, 6,0% per 3DAɛ e -24% per 3DRɛ, rispettivamente, p <0,001). Tutti i componenti di deformazione 3D hanno mostrato una buona riproducibilità (coefficiente di correlazione intraclasse: 0,82-0,98), fatta eccezione per 3DRɛ da Artida, che ha mostrato solo una moderata riproducibilità. Pertanto, i valori di riferimento devono essere identificati per ogni apparechiatura 3DSTE, e i dati basali e di follow-up in studi longitudinali devono essere ottenuti utilizzando la stessa attrezzatura. L'obiettivo dello Studio #2 è stato quello di valutare i valori di riferimento per lo strain longitudinale 3D (3DLε) del VS in 218 volontari sani (età 18-76 , il 57% donne), misuarti con un softwares 3DSTE (Vivid E9 , software 4D AutoLVQ) . Per confronto, Lε è stato misurato utilizzando anche il software specifico per il 2DSTE, e un software 3DSTE independente dall’ecocardiografo che acquisisce i data set 3D. La fattibilità dello strain 3D con 4D AutoLVQ era 89%, essendo inferiore a quella del 2DLε (95%) e simile a quella del 2DCε (92%). La fattibilità di analisi 3DSTE segmentale variava dal 46% al 100%. Valori di riferimento dei parametri di deformazione 3D sono stati identificati in base al sesso e gruppo di età. 3DLε diminuiva, mentre 3DCε aumentava con l'invecchiamento (p<0.001). Gli uomini mostravano 3DLε, 3DRε, 3DAε e 2DLε minori rispetto alle donne (p<0,02). All'analisi multivariata di regressione lineare, i fattori demografici (età e sesso), cardiaci (volumi e massa VS) e tecnici (qualità dell'immagine e la risoluzione temporale) hanno indipendentemente contribuito alla varianza dello strain 3D. Tenendo conto dalle notevoli differenze inter-software nei valori di strain VS identificati (p<0,001 per tutti), i limiti di normalità per lo strain VS identificati con un software 3DSTE specifico non dovrebbero essere usati in modo intercambiabile con quelli di 2DSTE o di un software 3DSTE independente dal fornitore. L'obiettivo dello Studio #3 era di valutare se la deformazione VS mediante 3DSTE nei pazienti dopo infarto miocardico con sopraslivellamento ST (STEMI) potrebbe fornire una valutazione accurata e obiettiva delle dimensioni dell'infarto e della transmuralità della necrosi, in confronto con la risonanza magnetica con gadolinio (LGE - CMR). Un totale di 77 pazienti con STEMI sono stati arruolati con l’eco 2D e 3D, e in 46 pazienti sono stati eseguiti studi LGE - CMR entro 24 ore dall’esame ecocardiografico. La quantità relativa di DE per segmento è stata usata per definire la necrosi transmurale (51-100% DE). La funzione VS è stata valutata nelle 3 sezioni 2D apicali del VS, misurando il 2DLε, e dal volume di dati 3D, valutando il punteggio della cinetica segmentaria (WMS) e la misurazione del 3DLε, 3DCε, 3DAε e 3DRε. I parametri di deformazione del VS erano correlati con gli indici convenzionali di funzione sistolica VS (FEVS) e di estensione dell’infarto (troponina I, WMSI, dimensioni dell'infarto alla LGE - CMR). Nonostante una buona accuratezza dello 2DLε e dei parametri di deformazione 3D (AUC = 0,81-0,73), la valutazione visiva della cinetica regionale da parte di un osservatore esperto su immagini 3D di buona qualità (AUC = 0.87) è risultata essere sempre superiore rispetto al valore predittivo dello strain per identificare la necrosi transmurale alla LGE - CMR. Gli obiettivi dello Studio #4 erano di descrivere la funzione miocardica del VS nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (HCM) mediante 2DSTE e 3DSTE, e di confrontarla con la deformazione VS normale di soggetti sani. In 32 pazienti con HCM e 32 controlli simili per età e per sesso, abbiamo analizzato il valore globale del 2DLε e del 3DLε, 3DCε, 3DRε, 3DAε. La frazione di eiezione (FEVS), la massa del VS e l'area del tratto di efflusso (LVOTA) sono stati misurati mediante eco 3D. Lo stato sintomatico è stato definito dalla classe NYHA (II - IV). Anche se LVEF era simile nei pazienti e nei controlli (64 ± 6 % vs 62 ± 4 %, p = 0,29), lo strain VS era significativamente ridotto nei pazienti (p < 0,0001), fatta eccezione per 3DCε, che era solo marginalmente più basso. Nei pazienti con HCM, tutti i parametri di deformazione erano correlati con il volume telesistolico del VS (r = 0,55-0,67), la FEVS (r = -0,82 a -0,88) e la massa VS (r = 0,33-0,56). I pazienti sintomatici avevano una riduzione maggiore del 3DAε , 3DRε e 3DCε, ma avevano anche più ostruzione dell’efflusso, un maggior rimodellamento concentrico ed un rapporto E/e ' più alto. All’analisi delle curve ROC, 3DAε, 3DRε e 3DCε hanno avuto una buona precisione per individuare i soggetti sintomatici (AUC 0,72-0,73). La massa 3D del VS mostrò una correlazione inversa con la deformazione longitudinale del VS: r = -0,74 per 2DLε e -0,70 per 3DLε (p < 0,001 per entrambi). In HCM con FEVS conservata, la deformazione longitudinale è risultata significativamente ridotta, tuttavia lo sviluppo dei sintomi è multifattoriale e relativo al deterioramento aggiuntivo della deformazione VS nella direzione circonferenziale – radiale. Conclusioni. Questo progetto ha affrontato diversi temi di importanza fondamentale per la validazione clinica dello 3DSTE. Ha fornito un'analisi completa della variabilità di misura mediante 3DSTE (intra- ed interosservatore, al test-retest, inter-macchina e inter-software), ha valutato la fattibilità del 3DSTE in ambiente clinico e confrontato I valori ottenuti con lo strain VS mediante 2DSTE. Inoltre, questo è il primo studio a definire i limiti di riferimento per lo strain 3D utilizzando sia software specifici che indipendenti dal fornitore. Infine, questo progetto presenta il valore aggiunto di 3DSTE rispetto ai precedenti metodi per la valutazione della funzione VS in 2 condizioni patologiche comuni (STEMI acuto, come prototipo di lesione transmurale regionale necrotica, e l’HCM, come prototipo di malattia miocardica con funzione sistolica longitudinale compromessa nonostante FEVS conservata). Questa serie di studi contribuisce con dei dati originali alle conoscenze attuali basate sull'evidenza scientifica sul 3DSTE, che è essenziale per lo sviluppo e l'uso appropriato di questa nuova tecnologia.