Correlazioni genotipo-fenotipo in una coorte di pazienti adulti portatori di mutazioni a carico del gene TNFRSF1A.

Introduction: Autoinflammatory diseases represent a group of disorders, characterized by recurrent inflammatory episodes involving different body sites. Pathogenetically, flares causes are related to inflammosome assembly and functionality alterations. Aim: The aim of the study was to analyze clinical manifestations and their outcome in a cohort of adult patients with recurrent systemic inflammatory episodes and microRNAs (miRNAs), miR-150-3p and miR-92a-3p profiles. Methods: For this study, clinical characteristics and their outcome in adult Caucasian Italian patients with recurrent systemic inflammatory episodes were considered and analyzed. For miRNAs analysis, after RNA extraction and reverse transcription assays, real-time quantitative reverse-transcriptase polymerase chain reaction was performed. Results: Clinical manifestations resulted strictly dependent by TNFRSF1A genotype. In particular, a higher frequency of recurrent pericarditis, and recurrence of febrile episodes, in the group of patients with non-structural TNFRSF1A mutations, were shown, when compared to patients genetically negative. Patients carrying structural TNFRSF1A mutations showed the most severe phenotype, when compared with patients genetically negative and those carrying non-structural TNFRSF1A mutations. At the last follow-up, disease course was significantly heterogeneous and closely related to the presence or absence of TNFRSF1A mutations. In particular, patients with TNFRSF1A mutations were refractory to conventional anti-inflammatory therapies. Using real-time quantitative reverse-transcriptase polymerase chain reaction, increased levels of miRNAs miR-150-3p and miR-92a-3p have been observed in patients with non-structural TNFRSF1A mutations and genetically negative, and not in healthy control subjects. Conclusions: Not-structural TNFRSF1A mutations seem to be associated with a distinctive phenotype, whose features are represented mainly by a high frequency of recurrent pericarditis, recurrent febrile episodes of long duration, and an inflammatory course that often requires a targeted therapy with biological agents. The up-regulation of miRNAs, miR-150-3p and miR-92a-3p, in patients with not-structural TNFRSF1A mutations, could be underline the importance of their use as possible biomarkes.

Introduzione: Le malattie autoinfiammatorie sistemiche rappresentano un gruppo di affezioni di recente inquadramento diagnostico, caratterizzate da episodi infiammatori recidivanti a carico di vari apparati, apparentemente primitivi, e patogeneticamente, correlati ad alterazioni dell'assemblaggio e della funzionalità dell'inflammosoma. Scopo: Analizzare le manifestazioni cliniche ed il loro decorso in una coorte di pazienti adulti con episodi infiammatori ricorrenti sistemici ed i profili di espressione dei microRNA, miR-150-3p e miR-92a-3p. Metodi: Sono state considerate ed analizzate le caratteristiche cliniche ed il loro decorso in pazienti adulti con episodi infiammatori ricorrenti sistemici, che giungevano alla nostra osservazione. Per l'analisi dei MicroRNA, dopo estrazione e retrotrascrizione dell’RNA, sono stati eseguiti saggi di Real-Time quantitative reverse-transcriptase polymerase chain reaction. Risultati: I risultati hanno mostrato una differenza nell'espressione di alcune manifestazioni cliniche a seconda della presenza o assenza di mutazioni del gene TNFRSF1A. In particolare, sono emerse una frequenza più alta di pericardite recidivante, e ricorrenza di episodi febbrili di lunga durata, nel gruppo dei pazienti portatori di mutazioni non strutturali, quando comparati a pazienti geneticamente negativi. I pazienti portatori di mutazioni strutturali del gene TNFRSF1A hanno mostrato un fenotipo più severo, quando comparati con pazienti geneticamente negativi e portatori di mutazioni non strutturali. Il decorso all'ultimo follow-up è risultato significativamente eterogeneo e strettamente correlato alla presenza o assenza di mutazioni del gene TNFRSF1A. In particolare, è emersa una incrementata refrattarietà alle terapie anti-infiammatorie tradizionali nei pazienti portatori di mutazioni del gene TNFRSF1A. L'aumentato livello dei miRNA, miR-150-3p e miR-92a-3p, è stato osservato in pazienti con episodi infiammatori ricorrenti geneticamente negativi e portatori di mutazioni a bassa penetranza, e non nei soggetti controllo. Conclusioni: In riferimento al quadro clinico, le mutazioni non strutturali del TNFRSF1A sembrano essere associate ad un fenotipo le cui caratteristiche distintive sono rappresentate da una frequenza più alta di pericardite recidivante, ricorrenza di episodi febbrili di lunga durata, ed un quadro infiammatorio che spesso necessita di una terapia mirata con agenti biologici. Il riscontro dell’up-regolazione dei miRNA, miR-150-3p e miR-92a-3p, nei pazienti portatori di mutazioni non strutturali del TNFRSF1A, potrebbe sottolineare l’importanza di un loro possibile impiego come biomarkers.