Utilizzo di dronedarone, amiodarone e rischio di insufficienza renale acuta: uno studio di coorte sulla popolazione di Lombardia ed Emilia Romagna

INTRODUCTION Dronedarone is a multichannel blocker and it was approved in 2009 by the European Commission in the treatment of arrhythmias (atrial fibrillation, paroxysmal or persistent). Initially, it was assessed as a less efficacious but possibly safer anti-arrhythmic drug than amiodarone, but soon unfavourable safety issues were raised (doubling of cases of death in patients with severe heart failure and left ventricular systolic dysfunction, life-threatening cases of liver failure requiring liver transplantation, increased rate of heart failure, stroke and death from cardiovascular causes in patients with permanent atrial fibrillation and at risk for major cardiovascular events, reports of possible lung toxicity). In 2012, during the periodic assessment of reported adverse drug reactions in the Italian database, a possible association between dronedarone exposure and acute renal failure (ARF) occurrence was identified. To better investigate the potential association between renal damage and dronedarone, a retrospective cohort study using regional health service claim databases from Lombardy and Emilia Romagna was performed. METHODS From the outpatients drugs prescription database we extracted all patients receiving at least one prescription of amiodarone or dronedarone between 1st September 2010 and 31th December 2012. Each member of the cohort was followed from the first prescription until the earliest of the following events: first hospitalization for ARF (outcome of interest), discontinuation or switching from the election therapy, death of any cause, emigration and end of the follow-up (31th December 2012). We undertook Cox regression models to estimate the hazard ratios (HRs), with 95% confidence intervals (CIs) for the association between dronedarone and the risk of ARF, taking amiodarone group as baseline comparison. We estimated HRs adjusted for high-dimensional propensity score, taking the drug and diagnosis codes from large health care claims databases. RESULTS During the study period, 59,881 patients without previous episodes of renal failure, started a new treatment with dronedarone (1,751) or amiodarone (58,130), and generated 30 and 1831 events of ARF, respectively. The mean age of patients treated with dronedarone was significantly lower than that of amiodarone ones (70.1 vs. 74.8). About 50% of patients in dronedarone group were males compared with 56% of the amiodarone group. Patients on dronedarone group had typically less comorbidities than those starting with amiodarone. The risk of hospitalization for renal failure for dronedarone compared to amiodarone was 0.79 (IC 95% 0.47-1.33). CONCLUSIONS Our results revealed a lower risk of hospitalization for renal failure for dronedarone compared to amiodarone. Since the increasing number of reports collected from pharmacovigilance databases worldwide, it is advisable for clinicians and patients to be aware of the risk of kidney damage during dronedarone therapy. The safety information on renal toxicity provided on the labels of amiodarone-containing products marketed in different countries is not standardized, therefore harmonization would be helpful for the healthcare practitioner and patients.

UTILIZZO DI DRONEDARONE, AMIODARONE E RISCHIO DI INSUFFICIENZA RENALE ACUTA: UNO STUDIO DI COORTE SULLA POPOLAZIONE DI LOMBARDIA ED EMILIA ROMAGNA INTRODUZIONE Il dronedarone è un bloccante multicanale approvato dalla Commissione europea nel 2009 per il trattamento di alcune forme di aritmia (fibrillazione atriale, parossistica o persistente). A sostegno della sua autorizzazione al commercio, si dichiarava che il farmaco fosse un po’ meno efficace ma più sicuro dell’amiodarone, ma ben presto il farmaco è stato associato a gravi problemi di sicurezza (raddoppio dei decessi in pazienti con grave insufficienza cardiaca e disfunzione ventricolare sistolica sinistra, casi di insufficienza epatica con necessità di trapianto, di insufficienza cardiaca, ictus, decessi per cause cardiovascolari in pazienti con fibrillazione atriale permanente e a rischio di eventi cardiovascolari maggiori, casi di tossicità polmonare). Nel 2012, alcuni dati derivanti dalla segnalazione spontanea in Italia avevano fatto emergere una associazione causale tra esposizione a dronedarone e insufficienza renale acuta (IRA). Al fine di approfondire tale segnale, è stato eseguito uno studio di coorte utilizzando i database delle prescrizioni farmaceutiche e delle schede di dimissioni ospedaliere delle regioni Lombardia ed Emilia Romagna. METODI Sono stati selezionati i pazienti con una nuova prescrizione di amiodarone o di dronedarone nel periodo compreso tra il 1 settembre 2010 e il 31 dicembre 2012. Ogni paziente è stato seguito dalla prima prescrizione fino alla comparsa di uno dei seguenti eventi: primo episodio di ricovero per IRA (evento di interesse), morte per altra causa, emigrazione, interruzione o switching della terapia, fine del follow-up (31 dicembre 2012). Il rischio di IRA nei trattati con dronedarone rispetto a quelli con amiodarone è stato valutato tramite l’hazard ratio (HR) con intervallo di confidenza (IC) al 95%, stimato da un modello di regressione di Cox. Le stime sono state corrette utilizzando l’high dimensional propensity score, costruito utilizzando i database delle prescrizioni e dei ricoveri. RISULTATI Nel periodo di osservazione, sono stati reclutati 59.881 soggetti senza precedenti episodi di insufficienza renale, di cui 1.751 nuovi trattati con dronedarone e 58.130 con amiodarone, con 30 e 1831 eventi, rispettivamente. I trattati con dronedarone sono risultati più giovani (età media 70,1 vs. 74,8), di sesso femminile (50,1 % vs. 44%) e con meno comorbilità. Il rischio di ricovero per IRA nei trattati con dronedarone rispetto al gruppo trattato con amiodarone è stato pari a 0,79 (IC 95% 0,47-1,33). CONCLUSIONI I nostri risultati hanno rivelato un minor rischio di ospedalizzazione per insufficienza renale da dronedarone rispetto all’amiodarone. Tuttavia, dato il crescente numero di segnalazioni di danno renale da dronedarone raccolte nelle banche dati di farmacovigilanza a livello mondiale, è consigliabile che i medici e i pazienti siano consapevoli di questa associazione. Le informazioni di sicurezza sulla tossicità renale nelle schede tecniche dei medicinali contenenti amiodarone commercializzati in diversi paesi non sono standardizzate, e sarebbe quindi opportuno procedere a una armonizzazione nell’interesse di medici e pazienti.