Studio sperimentale di fase IV monocentrico randomizzato in doppio cieco di confronto tra ketamina e remifentanil per l'analgosedazione di pazienti ventilati invasivamente in terapia intensiva

Although in the literature there are many studies comparing the efficacy of different regimens of analgo-sedation in the Intensive Care Unit (ICU), more studies are needed to directly compare ketamine versus remifentanil in terms of its ability to effectively sedate and control pain in mechanically ventilated critically-ill patients. Remifentanil, which belongs to the opioid family of drugs, is routinely used in continuous infusion in the operating room (OR) and ICU. Ketamine, a NMDA-receptor antagonist, is used more often in the OR to provide pain relief while its use is not widespread in the ICU setting as remifentanil. Ketamine is mainly given as a bolus injection, while there are no data focusing on ketamine in continuous infusion/Targeted Controlled Infusion (TCI).It does not belong to the opioid family of drugs and thus does not act mainly on the mu-receptors, its action is free of many undesired effects that are typical of prolonged opioid administration, such as: cardiovascular depression, intestinal paralysis, nausea, pruritus, tolerance and withdrawal syndromes. Moreover ketamine may have a role in decreasing the incidence of delirium and depression after long periods of ICU stay. These are the reasons why we would like to investigate the effectiveness of ketamine in continuous infusion to provide at least the same quality level of analgosedation as another routinely used analgo-sedative drug -“ remifentanil - in mechanically ventilated critically ill patients. We expect ketamine not to be inferior to remifentanil in providing adequate sedation and analgesia. At the same time, we hope to show a decreased incidence of cardiovascular depression with a subsequent reduced need for use of cathecolamines, lower rates of intestinal paralysis, nausea, pruritus, tolerance, withdrawal syndromes, delirium and depression in patients treated with ketamine in comparison to patients treated with remifentanil. To avoid adverse emergence reactions such as psychomotor agitation and visual and tactile disturbances when ketamine or remifentanil are discontinued in our protocol we made sure that the administration of both drugs is simultaneous with that of propofol in continuous infusion at any time.

Sebbene in letteratura ci siano molti studi di confronto tra l'™efficacia di differenti regimi analgosedativi in ambito intensivistico e durante procedure chirurgiche in parte complesse, al momento non c'è alcun lavoro focalizzato sul paragone diretto tra ketamina e remifentanil, somministrate in infusione continua e in associazione a propofol, in termini di abilità  nel garantire un'™efficace sedazione e controllo del dolore in pazienti critici, ricoverati in TI e ventilati meccanicamente per più di 24h. Quando la ketamina viene utilizzata in ICU, la somministrazione è in genere a boli e nulli sono i lavori basati sul suo impiego a "˜lungo-termine"™ in associazione a propofol. Alcuni studi preliminari hanno dimostrato che la ketamina gioca anche un ruolo importante nella riduzione dell'™incidenza di delirio e depressione dopo lunghi periodi di ricovero in ambito ospedaliero, o se somministrata prima dell'™inizio di un intervento di chirurgia maggiore negli adulti, soprattutto di età > 65 anni, e durante chirurgia pediatrica. Abbiamo proposto quindi uno studio clinico sperimentale, monocentrico, randomizzato, basato sull'™arruolamento di pazienti ricoverati in ISTAR 1 e 2, due rianimazioni polivalenti (direttore: Prof. C. Ori) dell'Azienda Ospedaliera di Padova. L'™attività di ricerca si è basa su un confronto diretto tra due protocolli analgo-sedativi differenti (ketamina+propofol in infusione continua vs remifentanil+propofol) in pazienti critici ventilati meccanicamente per un periodo massimo di 7 giorni e minimo di 36 ore. Nello specifico gli obiettivi di studio sono stati di indagare ed approfondire: - l'™abilità del farmaco in infusione continua di raggiungere e mantenere un valore target di RASS tra -2 and 0 durante i primi 7 gg (valore atteso: stesso livello di efficacia di ketamina vs remifentanil o di non inferiorità); - l'™incidenza di delirio nei 7 gg e a lungo termine (valore atteso: superiorità di ketamina); - monitoraggio comfort o sofferenza del paziente durante ventilazione meccanica (tramite Critical Care Pain Observational Tool, CCPOT) - incidenza di delirium a breve termine (nei primi 3 gg dopo l'™estubazione) (ICU-Confusion Assessment Method, ICU-CAM) - incidenza di deficit cognitivo/delirium alla dimissione dalla TI (Mini Mental Status Exam-test, MMSE) - incidenza di tolleranza/iperalgesia durante i primi 7 gg o sindrome astinenziale - incidenza di depressione cardiovascolare durante i primi 7 gg - durata della ventilazione meccanica - durata della degenza in ICU e mortalità™ in ICU - tollerabilità della NE ed effetti avversi durante l'™analgosedazione - incidenza depressione a 3mesi (Hospital Anxiety Depression Scale,HADS). I pazienti arruolati in questi anni di dottorato, rappresentanti il campione preliminare di uno studio assai più complesso e con una numerosità campionaria presunta molto superiore, sono stati 50 (33M e 17F) così suddivisi: - 23 (46%) pazienti arruolati nel braccio ketamina+propofol - 27 (54%) nel braccio remifentanil+propofol. A sua volta ciascun paziente è stato poi distinto in MEDICO, CHIRURGICO, TRAUMA, USTIONATO. Dall'™analisi dei dati preliminari, è emerso che l'™infusione continua di ketamina rappresenta una valida alternativa ai più comuni protocolli analgosedativi utilizzati nelle rianimazioni di tutto il mondo. La ketamina sembra avere capacità di mantenere un RASS target tra 0 e -2 (nei pazienti critici) sovrapponibile a remifentanil, con probabilità di eventi avversi pressoché identiche (circa 13% in entrambi i gruppi). Idem per quanto riguarda i dati che riguardano il dolore e il comfort paziente-ventilazione (valutazione realizzata tramite CCPOT). Buoni risultati sono stati ottenuti dall'™uso dell'™antagonista-NMDA nei pazienti con iniziale sostegno inotropo. Minor utilizzo di catecolamine ed instabilità emodinamica nei pazienti chirurgici, traumatizzati ed ustionati se trattati con ketamina vs remifentanil. Dati ancora incompleti sulle eventuali differenze di canalizzazione o tollerabilità alla nutrizione enterale tra i due protocolli. Per quanto riguarda i risultati sull'™incidenza di delirium nei primi 3 giorni dopo l'™estubazione, trend a favore dei pazienti trattati con ketamina (34% vs 44%) ma necessario approfondimento delle eventuali correlazioni con storia clinica, gravità, età, deficit cognitivo alla dimissione (MMSE) ed incidenza di ansia/depressione a lungo termine (HADS). Nello specifico per quanto riguarda il riscontro di delirium a breve termine, cioè entro i primi 3 giorni dopo l'™estubazione, e alla dimissione dalla TI, ben 4 pazienti sono risultati positivi ad entrambi i test (2 per ketamina e 2 per remifentanil) ed avevano più di 65 anni. Per concludere tale risultato lascia presupporre una possibile correlazione tra insorgenza di delirium, età e declino cognitivo/funzionale nell'™adulto.