Crosstalk between YAP/TAZ and Cellular Metabolism

The Warburg effect, the metabolic reprogramming of cancer cell toward aerobic glycolysis, occurs as a consequence of transformation carried out by several oncogenes. Aerobic glycolysis represents a metabolism particularly suited for cell growth, because it couples energy production to availability of chemical precursors for the biosynthesis of the main macromolecules (dNTPs, aminoacids and lipids). Metabolic reprogramming is usually considered as a simple phenotypic endpoint that occurs as a consequence of tumor formation. Growing evidences indicate, however, that metabolism on its turn can support oncogenic signaling to foster tumor malignancy. During my PhD, I studied how glucose metabolism regulates gene transcription, and found an unexpected link with YAP/TAZ, key transcription co-factors regulating organ growth, tumor cell proliferation and aggressiveness. Glucose metabolism and a sustained flux of glucose through aerobic glycolysis support YAP/TAZ transcriptional activity, whereas treatments that reprogram cellular metabolism away from aerobic glycolysis induce corresponding reductions in YAP/TAZ activity. Accordingly, glycolysis is required to sustain YAP/TAZ pro-tumorigenic functions: inhibition of glucose metabolism, or knockdown of key enzymes of glycolysis, hampers YAP/TAZ-induced tumorigenic phenotypes in breast cancer cells, such as proliferation, clonogenic activity and self-renewal properties. In addition, YAP/TAZ are required for the full deployment of glucose growth-promoting activity, in keeping with the idea of oncogenic signaling at the service of a metabolic pathway. Mechanistically we found that Phosphofructokinase 1 (PFK1), the enzyme regulating the first committed step of glycolysis, binds the YAP/TAZ transcriptional co-factors TEADs and promote their functional and biochemical cooperation with YAP/TAZ. Strikingly, this regulation is conserved in Drosophila, where phosphofructokinase is required for tissue overgrowth promoted by Yki, the fly homologue of YAP/TAZ. Moreover, gene expression regulated by glucose metabolism in breast cancer cells is strongly associated in a large dataset of primary human mammary tumors with YAP/TAZ activation and with the progression toward more advanced and malignant stages. These findings suggest that aerobic glycolysis endows cancer cells with particular metabolic properties and, at the same time, sustains transcription factors with potent pro-tumorigenic activities such as YAP/TAZ.

L’effetto Warburg, ovvero la riprogrammazione del metabolismo di cellule tumorali verso la glicolisi aerobia, si instaura come conseguenza della trasformazione oncogenica. La glicolisi aerobia rappresenta un tipo di metabolismo particolarmente appropriato per la crescita delle cellule, perché accoppia la produzione di energia alla disponibilità di precursori chimici per la biosintesi delle principali macromolecole (dNTP, aminoacidi e lipidi). La riprogrammazione del metabolismo viene spesso considerata come una semplice conseguenza fenotipica della formazione del tumore. Tuttavia, evidenze crescenti indicano che variazioni nel metabolismo possono esse stesse supportare la segnalazione oncogenica e favorire la malignità tumorale. Durante il mio dottorato, ho indagato come il metabolismo del glucosio regolasse la trascrizione genica, portando alla luce un collegamento inaspettato tra il metabolismo del glucosio e YAP/TAZ, co-fattori trascrizionali chiave per regolare la crescita degli organi, la proliferazione cellulare maligna e l’aggressività dei tumori. Il metabolismo del glucosio e il suo flusso sostenuto attraverso la glicolisi aerobia supportano l’attività trascrizionale di YAP/TAZ, mentre trattamenti che riprogrammano il metabolismo cellulare, riducendo la glicolisi aerobia, inducono una corrispondente riduzione della loro attività. In accordo con i precedenti risultati, la glicolisi è richiesta per sostenere le funzioni pro-tumorigeniche di YAP/TAZ: l’inibizione del metabolismo del glucosio, o la soppressione dell’espressione di enzimi chiave della glicolisi, ostacola fenotipi tumorigenici indotti da YAP/TAZ, tra i quali la proliferazione, l’attività clonogenica e le proprietà di auto-rinnovamento di cellule del cancro al seno. Inoltre, YAP/TAZ sono richiesti affinchè il glucosio promuova a pieno la crescita cellulare, nell’idea di una segnalazione oncogenica al servizio del metabolismo. A livello del meccanismo molecolare, abbiamo scoperto che l’enzima fosfofruttochinasi 1 (PFK1), che regola la prima vera reazione della glicolisi, lega i TEAD, co-fattori trascrizionali di YAP/TAZ, promuovendo così la loro cooperazione funzionale e biochimica con YAP/TAZ. Sorprendentemente, questa regolazione è conservata anche in Drosophila, dove la fosfofruttochinasi è richiesta per la crescita abnorme dei tessuti promossa da Yki, omologo di YAP/TAZ nel moscerino. Inoltre, nelle cellule del cancro al seno, l’espressione genica regolata dal metabolismo del glucosio è fortemente associata all’attivazione di YAP/TAZ e ad una progressione tumorale maligna avanzata. Queste osservazioni suggeriscono che la glicolisi aerobia fornisca particolari proprietà metaboliche alle cellule cangerogene e, allo stesso tempo, sostenga fattori di trascrizione che hanno una potente attività tumorigenica, come YAP/TAZ.