Analisi del profilo di sicurezza dei farmaci e degli effetti dei provvedimenti regolatori attraverso la banca dati del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF)

This PhD thesis concerns the evaluation of drug safety by development the investigation of adverse drug reaction and influence of regulatory measures and other external factors on the rate of adverse drug reaction reporting. We developed the investigation using a spontaneous reporting database of the Italian Interregional Group of Pharmacovigilance (GIF) collected from January 1990 till today. Adverse drug reactions can involve all tissues and organs, and liver injuries are considered among the most serious and are a cause of concern among physicians and patients. Liver damage is a potential complication for most drugs due to the anatomical and physiological features of the liver, which represents a primary target of drug toxicity. The present study was based on data from spontaneous reporting in six Italian Regions (Veneto, Provincia Autonoma di Trento, Lombardia, Emilia Romagna, Sicilia, Friuli Venezia Giulia, these regions joined the database in the order given) that maintain a pooled ADR database. The spontaneous reports collected from January 1990 to May 2005 were analysed. Association between drugs and hepatic ADRs was analysed using a case/non case method. Cases were defined as reports of hepatic adverse reactions classified under organ-system class code 700 of the WHO-ART classification. Non-cases were all reports of reactions other than those being studied. Association between liver damage and the suspected drug was calculated using the ADR reporting odds ratio (ROR) as a measure of disproportionality. On May 2005, the database contained 35,767 reports of ADR, of which 11,829 were excluded because unclassifiable or unlikely in terms of causality assessment. Therefore, the analysis was carried out on 23,938 reports, of which 1,069 concerning hepatic ADRs (cases) and 22,869 non-cases. The percentage of the serious ADRs was about 40% in the overall database, and about 74% among the cases. Statins, antiplatelet agents, NSAIDs and macrolides were the drug classes with the highest number of cases. Hepatic adverse drug reactions remain an important concern for several widely used drugs in clinical practice. Monitoring hepatic enzymes on a monthly basis for the first six months of treatment has been suggested for patients taking medications that are known as hepatotoxic. A better knowledge of epidemiology and mechanisms of hepatic ADRs may contribute to minimize their occurrence. Underreporting and selective reporting are considered the main limitations of a spontaneous reporting-based pharmacovigilance system. However, also excessive reporting induced by external events may impair signal detection, by increasing the noise level. The aim of this study was to examine the influence of regulatory measures and other external factors on the rate of adverse drug reaction reporting in Italy focusing on four situations occurred in the last ten years: ACE inhibitors-induced cough, statins and rhabdomyolysis, nimesulide and hepatic toxicity, and coxib-induced cardiovascular risk. Our data suggest ACE inhibitors: a five-fold increase in the reporting rate of ACE Inhibitor-induced cough was observed in 1998 and 1999 following the restriction of ARB reimbursement whereas the number of all the other ADRs remained unchanged (Figure 1). The reimbursement restriction of ARBs was removed at the end of 1999, and the ADR reporting rate in 2000 returned to the level of 1997. The proportion of cough reports concomitantly decreased in the following years. Statins: after the “cerivastatin case” in 2001 the reporting rate increased of more than four-fold with musculoskeletal ADRs representing about 60% of all the ADRs reported in that year and progressively decreased in the following years (Figure 2). Nimesulide: an increase of hepatic ADR reporting was observed after withdrawal of the drug from the Finnish and Spanish markets in 2002. COXIBs: no important changes in the rate of cardiovascular reporting in the period 2000-2004 were observed. After rofecoxib withdrawal in September 2004 both reporting rate and sales decreased drastically in 2005. Our data suggest that spontaneous ADRs reporting can be differently influenced by external events. Our data emphasize the need of educational initiatives aimed to increase the doctor’s and patient’s awareness on the usefulness and the limits of the spontaneous pharmacovigilance system. Finally, was to analyse the safety profile of ticlopidine in a spontaneous reporting database of the Italian Interregional Group of Pharmacovigilance (GIF) using a case/non case method. Our data suggest that haematological reactions were the most frequent, followed by hepatic and gastrointestinal reactions. The number of serious reactions, particularly haematological ones, together with the high number of fatal cases confirm that the safety profile of ticlopidine is variable and complicated.

Le ricerche svolte hanno riguardato la valutazione della sicurezza dei farmaci mediante lo sviluppo di indagini sulle reazioni avverse ai farmaci (ADR) e sull’influenza di provvedimenti regolatori e di altri eventi esterni sul tasso delle segnalazioni spontanee delle ADR. Tali indagini sono state svolte utilizzando le segnalazioni spontanee delle ADR presenti nella banca dati del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF) dal Gennaio 1990 a tutt’oggi. Le reazioni avverse da farmaci coinvolgono tutti gli organi e tessuti, ma le reazioni che coinvolgono il fegato possono essere particolarmente gravi e rappresentare una delle principali cause di preoccupazione nei medici prescrittori e nei pazienti utilizzatori. Il danno epatico è una complicanza potenziale di tutti i farmaci, il fegato infatti, per le sue caratteristiche anatomiche e fisiologiche, rappresenta uno dei principali organi bersaglio della tossicità da farmaci. Nello studio sono state analizzate le schede di segnalazione di sospetta reazione avversa da farmaci (ADR) inserite in un database interregionale da gennaio 1990 a maggio 2005 e provenienti da Veneto, Provincia autonoma di Trento, Lombardia, Emilia-Romagna, Sicilia e Friuli Venezia-Giulia. L’associazione tra danno epatico e farmaci è stata analizzata attraverso il metodo caso non caso, dove i casi erano rappresentati dalla segnalazioni di reazioni avverse epatiche (codificate secondo la WHO-ADR’s Terminology, System-organ Class 0700) mentre i non-casi (controlli) erano rappresentati da tutte le altre segnalazioni di ADR presenti nella banca dati. La frequenza dell’associazione tra ADR epatiche e farmaci sospetti è stata calcolata mediante il “Reporting Odds Ratio” (ROR) con intervallo di confidenza al 95%, come misura di disproporzionalità. A maggio 2005 il database conteneva 35.767 segnalazioni di ADR, di cui sono state escluse 11,829 schede con relazione di causalità dubbia o non classificabile (criteri OMS). Delle 23.938 segnalazioni, 1.069 erano relative a danni epatici (casi) e 22.869 non-casi. La percentuale delle segnalazioni gravi in tutta la banca dati era del 40% circa. In riferimento ai casi di ADR epatiche, circa il 74% di esse erano classificabili come gravi. Le classi di farmaci con il maggior numero di casi sono risultate gli inibitori dell’HMG CoA-reduttasi, seguiti dagli antiaggreganti piastrinici, FANS e macrolidi. In conclusione le reazioni avverse epatiche sono un importante limite di molti farmaci ampiamente usati nella pratica clinica. Nei pazienti che assumono farmaci di cui è nota l’epatotossicità sarebbe bene controllare gli enzimi epatici una volta al mese per i primi sei mesi di trattamento. Così come sarebbe utile, in generale, una migliore conoscenza dell’epidemiologia e dei meccanismi delle reazioni avverse epatiche con l’obiettivo di ridurle. La sottosegnalazione e la segnalazione selettiva sono le limitazioni principali di un sistema di farmacovigilanza basato sulla segnalazione spontanea. Anche l’eccessiva segnalazione indotta da eventi esterni può compromettere l’individuazione dei segnali a causa dell’incremento del rumore di fondo. Lo scopo dello studio è stato quello di esaminare la possibile influenza di provvedimenti regolatori e di altri eventi esterni sul tasso di segnalazione spontanea delle ADR in Italia, analizzando 4 situazioni occorse negli ultimi dieci anni: tosse da ACE inibitori, statine e rabdomiolisi, nimesulide ed epatotossicità, COXIB e danno cardiovascolare. I nostri risultati confermano che per gli ACE inibitori: nel biennio 1998-1999 è stato osservato un incremento di circa 5 volte nel tasso di segnalazione di tosse da ACE inibitori, a seguito della limitazione della rimborsabilità dei sartani ai soli casi di intolleranza agli ACE inibitori. Statine: dopo il caso della cerivastatina nel 2001 il tasso di segnalazione di ADR muscolo-scheletriche subì un incremento di oltre 4 volte, il 60% di tutte le segnalazioni prodotte in quell’anno, con una riduzione progressiva negli anni successivi. Nimesulide: si è osservato un incremento nella segnalazioni di ADR epatiche a seguito del ritiro del farmaco dal mercato svedese e spagnolo nel 2002. COXIB: nel periodo 2000-2004 non si è osservata nessuna modifica importante nel tasso di segnalazione delle ADR cardiovascolari. Dopo il ritiro del rofecoxib nel settembre 2004, sia il tasso di segnalazione delle ADR sia i consumi dei COXIB sono calati notevolmente nel 2005. I nostri dati suggeriscono che la segnalazione spontanea può essere influenzata in varie maniere da eventi esterni. Ciò rende necessaria l’adozione di interventi volti ad aumentare la consapevolezza di medici e pazienti sull’utilità e i limiti dei sistemi spontanei farmacovigilanza. Infine, è stato analizzato il profilo di sicurezza della ticlopidina sulla base del database di segnalazione spontanea del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza usando il metodo caso/non caso. I nostri dati suggeriscono che le reazioni ematologiche sono risultate le più segnalate, seguite dalle reazioni epatobiliari e gastrointestinali. Il numero di segnalazioni di ADR gravi, particolarmente quelle di tipo ematologico, sono risultate numericamente elevate così come le reazioni ad esito fatale a carico della ticlpoidina confermano che il profilo di sicurezza di questo medicinale è molto variabile e complesso.