Caratteristiche clinico molecolari dei carcinomi tiroidei differenziati ad alto rischio

Background: Differentiated thyroid carcinoma (DTC) is the most common endocrine malignancy, and its incidence is rapidly increasing. Its prognosis is usually excellent, but some patients exhibit an aggressive tumor with poor clinical outcome. The clinical-molecular features that confer an aggressive phenotype in DTC are object of various studies, being the clinical significance of some of them still uncertain. A greater knowledge of clinical, pathological and molecular features of DTC might improve the diagnostic frame and lead to an individualized therapy. The objectives of the study: 1) clinical characterization of high-risk DTC cases; 2) molecular characterization with reference on the study of BRAF, RAS, TP53, PTEN and PIK3CA genes and TERT promoter; 3) correlation between clinical and molecular features; 4) comparison of clinical-molecular profile between high- and low risk DTC. Materials and methods: We studied 119 high-risk patients (max dimension >40mm and/or metastatic) who underwent surgery for diagnosis of DTC between 2007 and 2016. Clinical-molecular features of these patients were compared with those of 144 adult patients, consecutive for molecular study, who underwent surgery for diagnosis of DTC between 2007 and 2010. Results: subjects with metastatic tumor or both metastatic and tumor size larger than 40mm had worse outcome than subjects with tumor larger than 40mm: during the follow-up they had a persistent disease or were dead in 62% and 79% of cases respect to 13% of the latter (p<0,01), they were also more likely to undergo a second treatment (67% and 86% respect to 8%, p<0,01) and had a reduced Disease-Free Survival (DFS) (p<0,01). Among patients with high-risk tumors, we detected BRAF mutations in 26% of cases, RAS mutations in 10% of cases, TERT promoter mutations in 18% of cases, TP53 mutations in 1% of cases, PTEN mutations in 2% of cases, PIK3CA in 3% of cases. No link was found between these mutations and outcome, except for TERT promoter mutations that were linked to a more severe disease. Metastatic subjects had a higher prealence of TERT promoter mutations than subjects with larger size tumors (27% vs 11%, p<0,01). Patients with high-risk cancer had worse clinical-pathological features than low-risk patients, except for the rate of multifocal disease. Regarding the outcome, high-risk patients had poorer clinical outcome, were more likely to have second treatment and had reduced DFS. BRAF gene mutations were more often found in low-risk carcinomas respect to the high-risk ones (61% vs 26%, p<0,01), while among high-risk cases respect to the low-risk ones, RAS mutations were more common (10% vs 2%, p<0,01), particularly in tumors >40mm, so that TERT mutations (18% vs 3%, p<0,01), particularly among metastatic subjects. Globally, TERT promoter mutations, even in association with other molecular events, are related to older age (67 years vs 47 years, p<0,01), larger tumor size (43mm vs 17mm, p<0,01), tumor extension (T4: 11% vs 4%, p<0,01), distant metastases (56% vs 18%, p<0,01), advanced stage (stage IV: 41% vs 11%, p<0,01), need for a second treatment (27% vs 17%, p<0,01) and worse outcome (persistence/death 69% vs 18%, p<0,01). With the multivariate analysis, TERT mutations, lymph node involvement and distant metastatis resulted independent risk factors for predicting a persistent disease. Conclusions: patients with high-risk tumors, particularly metastatic ones, had a worse outcome. The prognostic value of sex, age, tumor size, multifocality, T, N, M and stage was confirmed; TERT mutations, lymph node involvement and distant metastases were found to be independent risk factors for predicting a persistent disease. Patients carrying TERT promoter mutations were found to have a poorer prognosis: they have aggressive carcinomas and worse clinical outcome. No link was found between BRAF, RAS, TP53, PTEN and PIK3CA gene mutations and the clinical-pathological features analyzed.

Presupposti dello studio: Alcuni pazienti affetti da carcinoma differenziato tiroideo (DTC) esitano in persistenza o decesso. Una maggiore definizione delle caratteristiche clinico-molecolari potrebbe consentire un miglior inquadramento diagnostico e l’esecuzione di una terapia individualizzata. Scopo dello studio: 1) caratterizzazione clinica dei casi dei DTC ad alto rischio dell’adulto; 2) caratterizzazione molecolare (BRAF, RAS, TP53, PTEN, PIK3CA e di TERT promotore) nei DTC ad alto rischio dell’adulto; 3) correlazione tra gli aspetti clinico/molecolari; 4) confronto tra il profilo clinico/molecolare dei DTC ad alto rischio con quelli a basso rischio. Materiali e metodi: Abbiamo studiato 119 pazienti con tumore ad alto rischio (dimensione maggiore >40mm e/o metastasi a distanza), sottoposti a intervento chirurgico per DTC tra il 2007 e il 2016. Le caratteristiche clinico/molecolari dei pazienti sono state confrontate con quelle di 144 pazienti adulti consecutivi per studio molecolare. Risultati: I soggetti con tumore metastatico e metastatico di grosse dimensioni presentavano outcome peggiore dei soggetti con tumore>40mm: risultavano più frequentemente persistenti/deceduti (62% e 79% vs 13%, p<0,01), necessitavano più spesso di secondo trattamento (67% e 86% vs 8%, p<0,01) e presentavano Disease-Free Survival (DFS) ridotta (p<0,01). Nel gruppo dei carcinomi ad alto rischio sono state riscontrate mutazioni puntiformi a carico di BRAF (26%), RAS (10%), TERT promotore (18%), TP53 (1%), PTEN (2%) e PIK3CA (3%). Tra i pazienti mutati e quelli wt non è stata rilevata differenza di outcome fatta eccezione per la mutazione di TERT, che era correlata ad indici di malattia più severi. I soggetti metastatici presentavano una maggior prevalenza di mutazioni a carico di TERT rispetto ai soggetti con tumore>40mm (27% vs 11%, p<0,01). I pazienti ad alto rischio differivano dai pazienti a basso rischio per tutte le caratteristiche clinico/patologiche analizzate, eccetto la frequenza di multifocalità, risultavano più spesso persistenti/deceduti, presentavano più frequentemente necessità di secondo trattamento e mostravano ridotta DFS. Le mutazioni di BRAF sono risultate più frequenti nel gruppo di carcinomi a basso rischio (61% vs 26%, p<0,01), mentre nei carcinomi ad alto rischio sono risultate più frequenti le mutazioni di RAS (10% vs 2%, p<0,01), in particolare nei tumori>40mm, e di TERT promotore (18% vs 3%, p<0,01), in particolare nei soggetti metastatici. Globalmente la mutazione di TERT promotore, anche in associazione con altri eventi molecolari, era correlata ad età avanzata (64aa vs 47aa, p<0,01), dimensione maggiore (43mm vs 17mm, p<0,01), estensione del tumore (T4 11% vs 4%, p<0,01), metastasi a distanza (56% vs 18%, p<0,01), stadio avanzato (stadio IV 41% vs 11%, p<0,01), necessità di secondo trattamento (57% vs 17%, p<0,01) ed outcome peggiore (persistenza/decesso 69% vs 18%, p<0,01). All’analisi multivariata sono risultati fattori indipendenti di outcome negativo la presenza di mutazioni a carico di TERT, il coinvolgimento linfonodale e la presenza di metastasi a distanza (p<0,05). Conclusioni: i pazienti con tumore ad alto rischio, in particolare i metastatici, presentano un outcome peggiore. L’impatto prognostico di tutte le caratteristiche cliniche analizzate (sesso, età, dimensioni, multifocalità, T, N, M, stadio) è stato confermato, sebbene siano risultati fattori indipendenti per recidiva o persistenza di malattia la presenza di mutazioni di TERT promotore, il coinvolgimento linfonodale e le metastasi a distanza. La mutazione di TERT è associata ad una prognosi peggiore: i soggetti mutati presentano malattia più aggressiva e un outcome peggiore. Non sono state rilevate differenze di prognosi nei pazienti che presentavano mutazioni puntiformi negli altri geni indagati.