OPA1 orchestrates precocious senescence, degeneration of multiple organs and premature death thought inflammation and metabolic changes

A healthy mitochondrial network is essential for post-mitotic tissues like muscles. During aging sarcopenia, mitochondria-shaping machinery declines. On the contrary, lifelong exercise preserves it. OPA1 is a profusion protein that plays an essential role in mitochondrial dynamics. Interesting, OPA1 protein decreases in sedentary seniors and in 18 months-old mice. Exercise in aged mice is sufficient to increase OPA1 levels in old muscles. To address the OPA1 role in skeletal muscle and further investigate its involvement in aging, we generated muscle-specific ko mice. Indeed, Opa1 mice show severe precocious senescence, degeneration of multiple organs, and premature death. Surprisingly, mitochondrial dysfunction in muscle tissue is sufficient to directly drive metabolic changes and systemic inflammation by increasing the expression and secretion of the mitokine FGF21. Although the simultaneous deletion of OPA1 and FGF21 almost reverted the phenotype, we have new evidence that connects aging with mitochondrial dysfunction, autophagy alteration, and inflammation. Our findings underscore the central role of muscle mitochondria in the regulation of signaling pathways and the maintenance of total body metabolism, underlying the importance of a functional mitochondrial population for healthy aging.

Un network funzionale di mitocondri e essenziale per un tessuto post-mitotico come il muscolo. Il macchinario delle dinamiche mitocondriali e downregolato nella sarcopenia e preservato nei soggetti che fanno attvita fisica costante. La proteina OPA1, coinvolta nel processo di fusione mitocondriale, gioca un ruolo essenziale nelle dinamiche mitocondriali. I livelli di espressione di questa proteina correlano significativamente con la disfunzione muscolare associata all’invecchiamento, in umani e topi. Per caratterizzare il ruolo della proteina OPA1 nel muscolo scheletrico, e soprattutto il suo coinvolgimento nell’invecchiamento, abbiamo generato 2 modelli di delezione del gene nel tessuto muscolare. Il primo modello (costitutivo) presenta la delezione del gene a partire dallo stadio embrionale e il secondo (condizionale) permette di effettuare la delezione in seguito a somministrazione farmacologica, in eta adulta. Il modello costitutivo ha un fenotipo molto grave che porta alla morte dopo otto giorni post-nascita. Per questa ragione ci siamo concentati su quello condizionale. I topi adulti con delezione di OPA1 mostrano un fenotipo di invecchiamento precoce. Il blocco della fusione e sufficiente a indurre cambiamenti metabolici e infiammazione sistemica. Il fattore chiave in questo processo e la miochina FGF21. La delezione simultanea di OPA1 e FGF21 non presenta le principali caratteristiche patologiche del fenotipo, ma pensiamo che altri fattori siano coinvolti nel processo di invecchiamento precoce. Dal confronto tra i diversi modelli a nostra disposizione (Opa1 ko, Opa1/fgf21 ko, Drp1 ko e Opa1/Drp1 ko), che a differenza degli OPA1 ko non muoiono ma hanno livello di FGF21 elevati, abbiamo capito che la differenza principale e l’infiammazione sistemica, presente solo negli Opa1 ko. In particolare, l’unica citochina di origine muscolare espressa per un periodo prolungato e secreta e l’interleuchina 6 (IL6). Vista la mancanza di dati in letteratura sui segnali molecolari che portano all’induzione di IL6, nel muscolo scheletrico, ci siamo concentrati su questo aspetto.