Reciprocal neuron-astrocyte signaling in epileptic seizure generation and propagation

The idea that astrocytes – the main population of glial cells in the brain – are active partners of neurons in many aspects of brain functions represented a Copernican Revolution in neurobiology. Astrocytes, which were for many years considered just like the cement (from Greek glia i.e. glue) that keeps neuronal cells together, have now been moved from the periphery to the centre of the universe of information processing in the brain providing a radically different point of observation in the study of brain physiology. This new view of brain activity turns around the discovery of a bidirectional communication between neurons and astrocytes, a process called gliotransmission. Astrocytes respond to neurotransmitters and through a Ca2+ dependent mechanism release neuroactive substances that induce functional changes in neurons. In spite of the resistances opposed against the desertion of the neuronal dogma, a large amount of evidence collected during the last three decades contributed to reshape the concept of synaptic communication, considering astrocytes - together with the pre- and post- synaptic membranes - a fundamental element of the tripartite synapse. In other words, astrocytes participate transversally to information processing in the brain by modulating both synaptic transmission and different forms of plasticity. This new consciousness of astrocytes as active elements in brain physiology, naturally suggests that these glial cell can potentially be involved in the development of brain disorders. Indeed many studies revealed that dysfunctions in astrocyteneuron signaling can be directly involved in many pathologies including Alzheimer’s disease, Parkinson disease, amyotropic lateral sclerosis and epilepsy. The main goal in my thesis was to understand how the release of gliotrasnmitters by astrocytes, in particular glutamate, may influence two distinct phases of epileptic activity: the generation and the propagation of a focal seizure.

L'idea che gli astrociti - la popalazione di cellule gliali più importante del cervello - sono partner attivi dei neuroni in molte delle funzioni del sistema nervoso, ha rappresentato una Rivoluzione Copernicana nello studio della neurobiologia. Per molti anni considerati alla stregua di un cemento (dal greco glia, colla) con l'unica funzione di tenere insieme i neuroni, gli astrociti sono riconosciuti oggi rivestire un ruolo centrale nel processamento dell'informazione. Questa nuova visione del funzionamento cerebrale si fonda sulla scoperta di una comunicazione bidirezionale tra neuroni ed astrociti, processo chiamato gliotrasmmissione. Gli astrociti rispondono ai neurotrasmettitori, ed attraverso un meccanismo calcio dipendente, possono a loro volta rilasciare sostante neuroattive che possono indurre cambiamente funzionali nei neuroni. Nonostante le resistenze opposte all'abbandono del dogma neurocentrico, una grande quantità di dati sperimentali raccolti negli ultimi trentanni ha contribuito a rimodellare il concetto di comunicazione sinaptica, considerando gli astociti, insieme ai terminali pre- e post- sinaptici, un elemento fondamentale della sinapsi tripartita. In altre parole, gli astrociti partecipano transversalmente al processamento dell'informazione nel cervello modulando sia la trasmissione sinaptica che differenti forme di plasticità. Questa nuova coscenza degli astrociti come elementi attivi nella fisiologia del cervello, suggerisce che essi possano essere coinvolti anche nelle patologie neurologiche. Molti studi hanno infatti rivelato che malfunzionamenti nella comunicazione tra neuroni ed astrociti sono direttamente legati a patologie quali il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la sclerosi laterale amiotrofica e l'epilessia. L'obiettivo principale di questa tesi è stato capire come il rilascio di gliotrasmettitori, in particolare il glutammato, possa influenzare la generazione e la propagazione della scarica epilettica.