Valutazione longitudinale della funzionalità respiratoria e dei marcatori di flogosi e stress osidativo delle vie aeree in una coorte di bambini con displasia broncopolmonare

Background: Bronchopulmonary dysplasia (BPD) was described for the first time in 1967 in preterms children who had been exposed to mechanical ventilation and high-concentration oxygen therapy. Since then BPD has become the first cause of chronic lung disease in children. The improvement realized in the preterm intensive care did not lead to a reduction in incidence of BPD; the increased survival of very low gestational age preterm has produced instead a deep change in the epidemiology of bronchopulmonary dyspalsia, which now develops mainly in extremely-low birth weight infants (<1000 g). BPD causes high respiratory morbidity during the first years of life, but afterwards intensity and frequency of symptoms decrease. Lung function abnormalities, however, persist until adolescence. Preterm newborns without bronchopulmonary dyspalsia may have similar clinical and functional manifestations, though usually less severe, to those of BPD patients. It is unknown whether respiratory function anomalies of patients with history of preterm delivery may represent a prognostic factor for chronic obstructive pulmonary disease with aging. The mechanisms behind the residual lung function impairment are unknown, and it is unclear if they represent only a sequela of the initial damage with incomplete maturation of the lung and unsuccessful recovery of the injury, or there are still active inflammatory processes ongoing. Recent advances in respiratory medicine have developed non invasive techniques to assess the biochemistry of the deep lung, such as exhaled nitric oxide and exhaled breath condensate analysis. These techniques are especially appealing for follow-up studies in children, in which the young age of the patients and the multiple measurements make invasive test unsuitable. In particular BPD survivors often behave like children with asthma, but the low exhaled nitric oxide (FENO), marker of eosinophilic inflammation, reported in these patients suggest that distinct pathological pathways are involved. To our knowledge this is the first study reporting of EBC compounds of patients with a history of preterm delivery. A review of the literature has been made in: La displasia broncopolmonare dall’infanzia all’età adulta: decorso clinico e funzionalità respiratoria. (Prospettive in Pediatria 2009;39:109-114) Aim: Aim of the project is to evaluate mid-long term respiratory prognosis in a group of patients with bronchopulmonary dysplasia. Beside the pulmonary function we will also analyse exhaled inflammatory and oxidative stress markers in order to investigate possible damage pathways. Results will be compared with two control groups: healthy subjects and preterm children without history of BPD. Results and conclusion: are discussed in two articles -Childhood course of lung function in survivors of bronchopulmonary displasia.(JAMA 2009;302:1418-1420): Severe early airflow obstruction at 2 years identified survivors of BPD at greater risk of disrupted lung growth during their childhood, suggesting a guarded long-term respiratory prognosis. Patients with better airflow at 2 years showed an improvement in lung function in later childhood, suggesting some degree of functional recovery. In addition, our findings suggest that preterm delivery without BPD may also affect long-term lung function, although to a lesser extent than in patients with BPD. -Preterm birth is associated with flow limitation and increased exhaled 8-isoprostane levels in adolescence: Adolescents with a history of prematurity has a pulmonary function derangement, more severe in BPD survivors. Exhaled 8-isoprostane, marker of oxidative stress, is increased about threefold in EBC of children born preterm, with or without BPD compared to healthy children. To our knowledge this is the first study reporting increased levels of markers of lung inflammation in patients delivered preterm. These data suggest that the lung function impairment may represent not only a sequela of the initial damage with unsuccessful recovery and that an increased lung oxidative stress is still ongoing in adolescence. Further study are necessary to determine a potential role for antioxidant therapy in these patients.

Premesse: La broncodisplasia è stata descritta per la prima volta a metà degli anni ‘60 come complicanza della ventilazione meccanica e della ossigenoterapia ad elevate concentrazioni in bambini nati prematuri. Da allora è divenuta la causa più frequente di malattia respiratoria cronica nei bambini. I miglioramenti nell’assistenza perinatale non hanno portato infatti ad una significativa riduzione dell’incidenza di tale patologia sebbene la sopravvivenza di neonati ad età gestazionali sempre più basse abbia modificato il quadro epidemiologico della BPD che colpisce oggi soprattutto neonati più immaturi e di peso estremamente basso (<1000 grammi). La displasia broncopolmonare si associa a significativa morbilità respiratoria nei primi anni di vita, che va tuttavia riducendosi nel tempo. Le anomalie funzionali tendono invece a persistere più a lungo, fino alle soglie dell’età adulta. Soggetti nati prematuri che non hanno sviluppato displasia broncopolmonare possono avere manifestazioni cliniche e funzionali analoghe, seppur spesso di minore gravità. Non è noto se le alterazioni funzionali dei soggetti nati prematuramente possano presentare un fattore di aumentato rischio per lo sviluppo di broncopneumopatia cronica ostruttiva in età adulta e non sono stati identificati con chiarezza i meccanismi fisiopatologici sottesi alle alterazioni funzionali; in particolare non è noto se esse rappresentino unicamente una sequela dell’insulto iniziale con incompleta maturazione polmonare ed inefficace riparazione del danno, o se vi siano ancora processi infiammatori attivi. Recentemente sono state sviluppate nuove tecniche per l’analisi non invasiva della flogosi polmonare, come la valutazione dell’ossido nitrico esalato (FENO) e l’analisi del condensato dell’aria espirata (EBC). Esse risultano particolarmente preziose per gli studi di follow-up nei bambini in cui l’età dei pazienti e la necessità di misure ripetute rendono inaccettabili le metodiche invasive come la broncoscopia. I bambini con pregressa broncodisplasia, ad esempio, presentano manifestazioni cliniche simili ai pazienti asmatici, ma i valori ridotti di ossido nitrico esalato, marcatore di flogosi eosinofilica, lasciano supporre l’implicazione di diversi meccanismi fisiopatologici. A nostra conoscenza non sono ancora stati eseguiti studi sui marcatori dosabili nel condensato dell’aria espirata in pazienti nati prematuri. L’approfondimento delle premesse dello studio è svolto nella revisione: La displasia broncopolmonare dall’infanzia all’età adulta: decorso clinico e funzionalità respiratoria. (Prospettive in Pediatria 2009;39:109-114) Scopo: La ricerca si propone di esaminare la prognosi funzionale a medio-lungo termine in un gruppo di pazienti con broncodisplasia. Si propone inoltre di analizzare i marcatori di infiammazione e di stress ossidativo nell’aria esalata. I risultati verranno confrontati con quelli di un gruppo di pazienti con prematurità senza broncodisplasia e con un gruppo di controlli sani nati a termine. Risultati e conclusioni sono riportati in due elaborati: -Childhood course of lung function in survivors of bronchopulmonary displasia .(JAMA 2009;302:1418-1420): Un’ ostruzione grave delle vie aeree a 2 anni di vita (espressa come VmaxFRC) sembra identificare i pazienti con diagnosi di broncodisplasia a maggior rischio di alterazione della crescita polmonare e mancato recupero funzionale con peggior prognosi respiratoria a distanza. I pazienti con minor compromissione dei flussi a 2 anni mostrano invece un miglioramento della funzionalità negli anni, suggerendo la possibilità di un recupero funzionale. Dai dati acquisiti emerge inoltre che anche la prematurità in sé possa avere ripercussioni a distanza sulla funzionalità polmonare, sebbene usualmente di entità minore rispetto alla prematurità associata a broncodispalsia. -Preterm brith is associated with flow limitation and increased exhaled 8-isoprostane levels in adolescence: Adolescenti nati pretermine mostrano alterazioni della funzionalità respiratoria e tali alterazioni sono più spiccate nei pazienti con diagnosi di broncodisplasia. L’8-isoprostano, marcatore di stress ossidativo è risultato aumentato di circa tre volte nel condensato dell’aria espirata dei soggetti con anamnesi di prematurità, con e senza broncodisplasia, rispetto ai soggetti sani. E’ questo il primo studio della letteratura che riporta dei dati che suggeriscono la possibile presenza di un’infiammazione attiva delle vie aeree in pazienti nati prematuri. Tali risultati lasciano supporre che le alterazioni funzionali descritte con limitazione al flusso delle vie aeree possano essere espressione non solo degli esiti del danno iniziale, ma anche di un aumentato stress ossidativo persistente nel tempo e aprono la possibilità allo studio di nuove terapie.