Emilin-3 is a glycoprotein of the extracellular matrix belonging to a family of proteins that contain a characteristic N-terminal cystein-rich region, the EMI domain. Knockout mice for Emilin-1, the prototypic protein of the family, display hypertension and reduced diameter of blood vessels due to increased bioavailability of active TGF-β1 that reduces the proliferation rate of vascular smooth muscle cells. This finding is in agreement with the distribution of Emilin-1, which is mainly present in the cardiovascular system. In vitro studies demonstrated that Emilin-1 through its EMI domain acts as an extracellular inhibitor of TGF-β1 processing. At difference from other emilins/multimerins, Emilin-3 has a unique protein structure, lacking the C-terminal C1q domain. Emilin-3 has a peculiar pattern of expression, as revealed by our studies in mouse and zebrafish. The gene is not expressed in the cardiovascular system, while it is present in tissues playing key roles during the development. Emilin-3 mRNA is abundant in the tail bud, notochord and chordoneural hinge, in the subventricular zone of the midbrain, around the osteogenic mesenchyme and in the developing gonads. In the perspective of studying Emilin-3 properties and unveiling its function, in this PhD work I carried out different in vitro and in vivo studies. In summary, the data reported in this thesis provide the first detailed characterization, with both structural and functional insights, of the extracellular glycoprotein Emilin-3.

Emilina-3 è una glicoproteina della matrice extracellulare appartenente ad una famiglia di proteine caratterizzate dalla presenza nella loro porzione N-terminale di un domino ricco di cisteine, il dominio EMI. Topi knockout per Emilina-1, la proteina capostipite di questa famiglia, presentano ipertensione arteriosa e una riduzione del calibro dei vasi sanguigni, alterazioni che sono state attribuite ad una disregolazione del signaling del TGF-β. Queste osservazioni sono in accordo con la distribuzione proteica di Emilina-1, che è abbondantemente presente a livello del sistema cardiovascolare. Esperimenti in vitro hanno dimostrato che Emilina-1, attraverso il suo dominio EMI, agisce come inibitore extracellulare della maturazione del precursore del TGF-β in citochina matura. Emilina-3 possiede una peculiare struttura proteica in quanto è priva del dominio gC1q al suo C-terminale, che è invece presente in tutte le altre Emiline/Multimerine. Inoltre Emilina-3 presenta anche un pattern di espressione unico, come dimostrato con i nostri studi di espressione in topo e zebrafish. Il gene infatti non è espresso nel sistema cardiovascolare come gli altri geni della famiglia, ma è espresso durante la vita embrionale in distretti importanti per i processi di sviluppo. Il messaggero di Emilina-3 è abbondante nel tail bud, nella cerniera cordoneurale, nella zona subventricolare del mesencefalo, nel pericondrio delle ossa lunghe in formazione e nei primordi delle gonadi. Con la finalità di studiare le caratteristiche e la funzione di Emilina-3, durante il mio ciclo di dottorato ho intrapreso diversi studi sia in vitro che in vivo. In conclusione, gli esperimenti riportati in questa tesi rappresentano la prima descrizione della glicoproteina Emilina-3, sia dal punto di vista strutturale che funzionale.

Expression and functional role of Emilin-3, a peculiar member of the Emilin/Multimerin family / Schiavinato, Alvise. - (2011 Jan 27).

Expression and functional role of Emilin-3, a peculiar member of the Emilin/Multimerin family

Schiavinato, Alvise
2011-01-27

Abstract

Emilin-3 is a glycoprotein of the extracellular matrix belonging to a family of proteins that contain a characteristic N-terminal cystein-rich region, the EMI domain. Knockout mice for Emilin-1, the prototypic protein of the family, display hypertension and reduced diameter of blood vessels due to increased bioavailability of active TGF-β1 that reduces the proliferation rate of vascular smooth muscle cells. This finding is in agreement with the distribution of Emilin-1, which is mainly present in the cardiovascular system. In vitro studies demonstrated that Emilin-1 through its EMI domain acts as an extracellular inhibitor of TGF-β1 processing. At difference from other emilins/multimerins, Emilin-3 has a unique protein structure, lacking the C-terminal C1q domain. Emilin-3 has a peculiar pattern of expression, as revealed by our studies in mouse and zebrafish. The gene is not expressed in the cardiovascular system, while it is present in tissues playing key roles during the development. Emilin-3 mRNA is abundant in the tail bud, notochord and chordoneural hinge, in the subventricular zone of the midbrain, around the osteogenic mesenchyme and in the developing gonads. In the perspective of studying Emilin-3 properties and unveiling its function, in this PhD work I carried out different in vitro and in vivo studies. In summary, the data reported in this thesis provide the first detailed characterization, with both structural and functional insights, of the extracellular glycoprotein Emilin-3.
Emilina-3 è una glicoproteina della matrice extracellulare appartenente ad una famiglia di proteine caratterizzate dalla presenza nella loro porzione N-terminale di un domino ricco di cisteine, il dominio EMI. Topi knockout per Emilina-1, la proteina capostipite di questa famiglia, presentano ipertensione arteriosa e una riduzione del calibro dei vasi sanguigni, alterazioni che sono state attribuite ad una disregolazione del signaling del TGF-β. Queste osservazioni sono in accordo con la distribuzione proteica di Emilina-1, che è abbondantemente presente a livello del sistema cardiovascolare. Esperimenti in vitro hanno dimostrato che Emilina-1, attraverso il suo dominio EMI, agisce come inibitore extracellulare della maturazione del precursore del TGF-β in citochina matura. Emilina-3 possiede una peculiare struttura proteica in quanto è priva del dominio gC1q al suo C-terminale, che è invece presente in tutte le altre Emiline/Multimerine. Inoltre Emilina-3 presenta anche un pattern di espressione unico, come dimostrato con i nostri studi di espressione in topo e zebrafish. Il gene infatti non è espresso nel sistema cardiovascolare come gli altri geni della famiglia, ma è espresso durante la vita embrionale in distretti importanti per i processi di sviluppo. Il messaggero di Emilina-3 è abbondante nel tail bud, nella cerniera cordoneurale, nella zona subventricolare del mesencefalo, nel pericondrio delle ossa lunghe in formazione e nei primordi delle gonadi. Con la finalità di studiare le caratteristiche e la funzione di Emilina-3, durante il mio ciclo di dottorato ho intrapreso diversi studi sia in vitro che in vivo. In conclusione, gli esperimenti riportati in questa tesi rappresentano la prima descrizione della glicoproteina Emilina-3, sia dal punto di vista strutturale che funzionale.
Emilin-3
Expression and functional role of Emilin-3, a peculiar member of the Emilin/Multimerin family / Schiavinato, Alvise. - (2011 Jan 27).
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