When appropriately harnessed the radioactive emission of metallic radioisotopes can be exploited to image, treat and monitor cancer. The combination of imaging and therapy in a ‘matched pair’ of radioisotopes gives rise to the concept of ‘theranostic’, an emerging clinical management paradigm where patient treatment is planned according to an individually tailored therapeutic regime. Although in past decades only a few radiometals were employed due to the difficulty inherent to their production, nowadays an increasingly wide variety of rare metallic radionuclides are available, providing larger choice among decay energy and properties, and thus having the potential to improve diagnostic and therapeutic routes according to patient needs, as defined by the principle of personalized medicine. These theranostic pairs include the exotic silver-103/104/111 (103/104/111Ag) and mercury-197m/g (197m/gHg) and the non-standard lead-203/212 (203/212Pb) and copper-64/67 (64/67Cu). To successfully deliver the radiation to the desired molecular target, radiometal ions need to be securely bound by a chelator coupled to a biologically active molecule. However, to date, no in vivo stable [103/104/111Ag]Ag+ and [197g/mHg]Hg2+ chelates exist to harness their theranostic power. Moreover, existing ligands do not perform well in vivo for 64/67Cu as the stability of [64/67Cu]Cu2+-complexes is thwarted by the biologically triggered redox switching between Cu2+ and Cu+ that may bring to demetallation processes. As a consequence, the unbound radiometal can spread through the body leading to a loss of selectivity for the target to be imaged or treated. Analogously, the issues of the [203/212Pb]Pb2+-dissociation combined with the stable complexation of its daughter radionuclide bismuth-212 remain unsolved. The aim of this thesis is to explore novel chelating agents for the borderline-soft theranostic couples Ag+, Cu2+/+, Pb2+ and Hg2+, to circumvent the shortcomings in their stable complexation and to facilitate their clinical translation. For this purpose, a family of polyazamacrocycles bearing sulphanyl arms were designed and synthesized. To optimize the coordination properties of the chelators several structural parameters were tuned such as different pendant coordinating arms and a wide range of macrocyclic scaffolds rings. The aqueous coordination chemistry of the corresponding metal complexes was investigated assessing their thermodynamic stability, formation and dissociation kinetics and structural properties. Radiolabeling experiments were performed with the corresponding radioisotopes to evaluate the complexation efficiency in extremely diluted conditions. As a final assessment of the potential of the proposed ligands for theranostic applications, in vitro stability assays were executed with the resultant radiometal complexes.

Se opportunamente sfruttata, l'emissione radioattiva di radioisotopi metallici può essere utilizzata per la diagnosi, il trattamento e il monitoraggio del cancro. La combinazione di imaging e terapia in una ‘coppia abbinata’ di radioisotopi dà origine al concetto di ‘teranostico’, un paradigma di gestione clinica emergente in cui il trattamento del paziente è pianificato secondo un regime terapeutico personalizzato. Mentre nei decenni passati venivano impiegati solo pochi radiometalli, a causa della difficoltà insita nella loro produzione, oggigiorno è disponibile una varietà sempre più ampia di radionuclidi metallici rari, che offrono una scelta più varia di energie e proprietà di decadimento, e quindi hanno il potenziale di migliorare i percorsi diagnostici e terapeutici secondo le esigenze del paziente, così come definito dal principio della medicina personalizzata. Queste coppie teranostiche includono i radionuclidi esotici, argento-103/104/111 (103/104/111Ag) e mercurio-197m/g (197m/gHg) e quelli non-standard, piombo-203/212 (203/212Pb) e rame-64/67 (64/67Cu). Per indirizzare con successo la radiazione al bersaglio molecolare desiderato, gli ioni radiometallici devono essere fortemente legati da un chelante coniugato ad una molecola biologicamente attiva. Tuttavia, ad oggi, non esistono chelati stabili in vivo per [103/104/111Ag]Ag+ e [197g/mHg]Hg2+ che consentano di sfruttare il loro potenziale teranostico. Inoltre, i leganti esistenti non sono adatti in vivo per 64/67Cu poiché la stabilità dei complessi di [64/67Cu]Cu2+ è compromessa dalla riduzione di Cu2+ a Cu+, innescata biologicamente, che può portare a processi di demetallazione. Di conseguenza, il radiometallo non legato può diffondersi attraverso il corpo portando a una perdita di selettività per il sito target che dev’essere visualizzato o trattato. Analogamente, restano irrisolti i problemi della dissociazione di [203/212Pb]Pb2+ combinati con il complessamento stabile del suo radionuclide figlio bismuto-212. Lo scopo di questa tesi è quello di esplorare nuovi agenti chelanti per le coppie teranostiche borderline-soft Ag+, Cu2+/+, Pb2+ e Hg2+, per risolvere i problemi legati al loro complessamento non sufficientemente stabile e per facilitare la loro traslazione clinica. A tale scopo è stata progettata e sintetizzata una famiglia di poliazamacrocicli contenenti donoratori solforati. Per ottimizzare le proprietà di coordinazione dei chelanti sono stati variati diversi parametri strutturali come le catene laterali, ed è stata considerata un'ampia gamma di scaffold macrociclici. La chimica di coordinazione acquosa dei complessi metallici corrispondenti è stata studiata valutandone la stabilità termodinamica, la cinetica di formazione e dissociazione e le proprietà strutturali. Sono stati eseguiti esperimenti di radiomarcatura con i radioisotopi corrispondenti per valutare l'efficienza di complessamento in condizioni estremamente diluite. Come valutazione finale del potenziale dei leganti proposti per applicazioni teranostiche, sono stati eseguiti saggi di stabilità in vitro dei complessi radiometallici risultanti.

Leganti Macrociclici per la Chelazione di Radiometalli Teranostici / Tosato, Marianna. - (2022 Mar 29).

Leganti Macrociclici per la Chelazione di Radiometalli Teranostici

TOSATO, MARIANNA
2022

Abstract

When appropriately harnessed the radioactive emission of metallic radioisotopes can be exploited to image, treat and monitor cancer. The combination of imaging and therapy in a ‘matched pair’ of radioisotopes gives rise to the concept of ‘theranostic’, an emerging clinical management paradigm where patient treatment is planned according to an individually tailored therapeutic regime. Although in past decades only a few radiometals were employed due to the difficulty inherent to their production, nowadays an increasingly wide variety of rare metallic radionuclides are available, providing larger choice among decay energy and properties, and thus having the potential to improve diagnostic and therapeutic routes according to patient needs, as defined by the principle of personalized medicine. These theranostic pairs include the exotic silver-103/104/111 (103/104/111Ag) and mercury-197m/g (197m/gHg) and the non-standard lead-203/212 (203/212Pb) and copper-64/67 (64/67Cu). To successfully deliver the radiation to the desired molecular target, radiometal ions need to be securely bound by a chelator coupled to a biologically active molecule. However, to date, no in vivo stable [103/104/111Ag]Ag+ and [197g/mHg]Hg2+ chelates exist to harness their theranostic power. Moreover, existing ligands do not perform well in vivo for 64/67Cu as the stability of [64/67Cu]Cu2+-complexes is thwarted by the biologically triggered redox switching between Cu2+ and Cu+ that may bring to demetallation processes. As a consequence, the unbound radiometal can spread through the body leading to a loss of selectivity for the target to be imaged or treated. Analogously, the issues of the [203/212Pb]Pb2+-dissociation combined with the stable complexation of its daughter radionuclide bismuth-212 remain unsolved. The aim of this thesis is to explore novel chelating agents for the borderline-soft theranostic couples Ag+, Cu2+/+, Pb2+ and Hg2+, to circumvent the shortcomings in their stable complexation and to facilitate their clinical translation. For this purpose, a family of polyazamacrocycles bearing sulphanyl arms were designed and synthesized. To optimize the coordination properties of the chelators several structural parameters were tuned such as different pendant coordinating arms and a wide range of macrocyclic scaffolds rings. The aqueous coordination chemistry of the corresponding metal complexes was investigated assessing their thermodynamic stability, formation and dissociation kinetics and structural properties. Radiolabeling experiments were performed with the corresponding radioisotopes to evaluate the complexation efficiency in extremely diluted conditions. As a final assessment of the potential of the proposed ligands for theranostic applications, in vitro stability assays were executed with the resultant radiometal complexes.
Macrocyclic Ligands for the Chelation of Theranostic Radiometals
29-mar-2022
Se opportunamente sfruttata, l'emissione radioattiva di radioisotopi metallici può essere utilizzata per la diagnosi, il trattamento e il monitoraggio del cancro. La combinazione di imaging e terapia in una ‘coppia abbinata’ di radioisotopi dà origine al concetto di ‘teranostico’, un paradigma di gestione clinica emergente in cui il trattamento del paziente è pianificato secondo un regime terapeutico personalizzato. Mentre nei decenni passati venivano impiegati solo pochi radiometalli, a causa della difficoltà insita nella loro produzione, oggigiorno è disponibile una varietà sempre più ampia di radionuclidi metallici rari, che offrono una scelta più varia di energie e proprietà di decadimento, e quindi hanno il potenziale di migliorare i percorsi diagnostici e terapeutici secondo le esigenze del paziente, così come definito dal principio della medicina personalizzata. Queste coppie teranostiche includono i radionuclidi esotici, argento-103/104/111 (103/104/111Ag) e mercurio-197m/g (197m/gHg) e quelli non-standard, piombo-203/212 (203/212Pb) e rame-64/67 (64/67Cu). Per indirizzare con successo la radiazione al bersaglio molecolare desiderato, gli ioni radiometallici devono essere fortemente legati da un chelante coniugato ad una molecola biologicamente attiva. Tuttavia, ad oggi, non esistono chelati stabili in vivo per [103/104/111Ag]Ag+ e [197g/mHg]Hg2+ che consentano di sfruttare il loro potenziale teranostico. Inoltre, i leganti esistenti non sono adatti in vivo per 64/67Cu poiché la stabilità dei complessi di [64/67Cu]Cu2+ è compromessa dalla riduzione di Cu2+ a Cu+, innescata biologicamente, che può portare a processi di demetallazione. Di conseguenza, il radiometallo non legato può diffondersi attraverso il corpo portando a una perdita di selettività per il sito target che dev’essere visualizzato o trattato. Analogamente, restano irrisolti i problemi della dissociazione di [203/212Pb]Pb2+ combinati con il complessamento stabile del suo radionuclide figlio bismuto-212. Lo scopo di questa tesi è quello di esplorare nuovi agenti chelanti per le coppie teranostiche borderline-soft Ag+, Cu2+/+, Pb2+ e Hg2+, per risolvere i problemi legati al loro complessamento non sufficientemente stabile e per facilitare la loro traslazione clinica. A tale scopo è stata progettata e sintetizzata una famiglia di poliazamacrocicli contenenti donoratori solforati. Per ottimizzare le proprietà di coordinazione dei chelanti sono stati variati diversi parametri strutturali come le catene laterali, ed è stata considerata un'ampia gamma di scaffold macrociclici. La chimica di coordinazione acquosa dei complessi metallici corrispondenti è stata studiata valutandone la stabilità termodinamica, la cinetica di formazione e dissociazione e le proprietà strutturali. Sono stati eseguiti esperimenti di radiomarcatura con i radioisotopi corrispondenti per valutare l'efficienza di complessamento in condizioni estremamente diluite. Come valutazione finale del potenziale dei leganti proposti per applicazioni teranostiche, sono stati eseguiti saggi di stabilità in vitro dei complessi radiometallici risultanti.
Leganti Macrociclici per la Chelazione di Radiometalli Teranostici / Tosato, Marianna. - (2022 Mar 29).
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