Approfondimenti sulla variabilità della stimolazione magnetica transcranica: come la direzione del fascio di fibre neuronali e il campo elettrico indotto influenzano l'efficacia della stimolazione

Since its introduction, transcranial magnetic stimulation (TMS) has been used to explore brain functions in healthy participants or to induce meaningful therapeutic effects in patients. Despite its growing popularity and proven results in several application fields, this technique suffers from high inter and intra subject variability in response to stimulation. Different physical and physiological parameters affect the effectiveness and repeatability of the stimulation process such as the coil placement and orientation, the head geometry and the activity state of the brain. The general aim of the studies presented in this dissertation, is to explore how this variability could be explained considering different parameters. Specifically, the first project has the purpose to study how neuronal fiber bundle direction related to the stimulation direction could affect the effectiveness of the TMS outcome determined by the amplitude of the motor evoked potential (MEP). Fiber direction information in the region of interest (ROI) was extracted from the subject specific tractogram obtained from diffusion MRI (dMRI) data, while the direction of stimulation was derived from the neuronavigation system for each of the twelve homogeneous stimulation points tested. The relative angle obtained between the two directions was related to the MEP amplitude to determine the presence of a range of angle values concurrent to wider stimulation outcomes. In the second study, the variability of the stimulation process was evaluated by relating the MEP amplitude with parameters obtained from the simulation of the TMS induced E-field. Specifically, for each of the stimulation directions acquired in the first study the E-field was simulated on the subject specific head model, to extract the volume interested by the E field and its peak value. Finally, a relationship between these parameters and the mean MEP amplitude was assessed searching for a causal link that motivates the outcome variability. The SimNIBS toolbox used for E-field simulation and the alternatives available in the literature presents some limitations regarding the possibility to upload dMRI data for white matter anisotropy conductivity estimation. Furthermore, to date no one offers the possibility to upload subject specific tractogram to study how neuronal fiber bundles are affected by the E-field. Given these premises, we present some preliminary results about the development of a new toolbox for E-field simulation. This toolbox offers the possibility to consider tissues anisotropy extracted from multi-shell dMRI data and create subject-specific fiber tracking maps with different approaches. The work done is at a preliminary stage, but the model adopted is flexible for various applications. In fact, feasibility tests demonstrate its possible use also for real time applications, and forward model solutions for EEG and TMS-EEG source analysis.  Regarding the TMS-EEG data, looking at the literature, a standardization of the preprocessing steps is needed to obtain comparable results. For this reason, the multiplicity of methods adopted for artifact remotion which could generate variability in the results,was inspected. Precisely, a processing pipeline for artifact remotions and data analysis was developed and tested to ensure robust results and a certain level of standardization. In conclusion the inter and intra subject variability in the TMS outcome were explored considering different aspects with the aim of identifying parameters and biomarkers that could improve the effectiveness of this technique. In the presented studies we considered multiple methods of acquisition (EMG-EEG) and analyzed different type of MR images (structural and dMRI) that could support the user once uploaded into the neuronavigation system and, finally, we took into consideration the possibility of modeling the induced E-field, covering most of the methodologies that gravitate around this instrument.

Sin dalla sua invenzione, la stimolazione magnetica transcranica (TMS) è stata utilizzata sia per esplorare le funzioni cerebrali nei soggetti sani che per indurre effetti terapeutici nei pazienti. Nonostante la crescente popolarità e risultati comprovati in diversi campi di applicazione, questa tecnica presenta un’elevata variabilità inter ed intra individuale in risposta allo stimolo. Molteplici sono i parametri fisici e fisiologici che influenzano l’efficacia del processo di stimolazione, come il posizionamento e l’orientamento della bobina, l’anatomia del capo e lo stato di attività cerebrale. L’obiettivo generale dei diversi studi che verranno presentati, è proprio quello di esplorare come questa variabilità possa essere spiegata considerando diversi parametri. Nello specifico, si è studiato come la direzione delle fibre neuronali relativamente alla direzione di stimolazione, possa influenzare l’efficacia di stimolo misurata tramite potenziale evocato motorio (PEM). La direzione delle fibre nella regione di interesse è stata calcolata a partire da mappe di trattografia soggetto specifiche calcolate a partire da immagini di RM di diffusione (dMRI) mentre per ognuno dei punti testati, la direzione di stimolazione è stata ricavata dal neuronavigatore. Infine, l’angolo tra le due direzioni è stato correlato con l’ampiezza del PEM al fine di individuare la presenza di un intervallo di valori corrispondenti a stimolazioni più ampie. In un secondo studio, la variabilità del processo di stimolazione è stata valutata mettendo in relazione l’ampiezza del PEM con parametri ottenuti dalla simulazione del campo elettrico indotto dalla stimolazione. Nello specifico, da ogni simulazione effettuata considerando un modello soggetto-specifico del capo, sono stati estratti due parametri: il volume cerebrale interessato dal campo elettrico ed il valore di picco del campo. Infine, la relazione tra questi parametri e l’ampiezza del PEM è stata valutata ricercando un nesso causale che ne motivi la variabilità. I toolbox presenti in letteratura, tra cui SimNIBS, utilizzato per le precedenti simulazioni non permettono la possibilità di caricare mappe di trattografia soggetto specifiche e presentano delle limitazioni riguardo la capacità di gestire dati dMRI per la stima delle conducibilità anisotrope relative alla materia bianca. Perciò si è iniziato lo sviluppo di un nuovo toolbox per la simulazione del campo elettrico che superasse queste limitazioni offrendo la possibilità di considerare dati dMRI acquisiti con protocolli più complessi e permettere la creazione di mappe di trattografia tramite diversi metodi. Il progetto è ad una fase preliminare ma il modello adottato risulta flessibile per diverse applicazioni. I test di fattibilità attuati ne dimostrano il possibile utilizzo anche per applicazioni real-time e per la soluzione del Forward Problem per l’analisi delle sorgenti in dati TMS-EEG ed EEG. Riguardo la variabilità nei dati TMS-EEG, risulta necessaria una standardizzazione dei metodi di analisi e di pre-processing per una corretta valutazione dei risultati. Perciò, è stata sviluppata e testata una pipeline per la rimozione degli artefatti e l’analisi dei dati basata sui principali step presenti in letteratura per garantire risultati affidabili ed omogenei. In conclusione, è stata esplorata la variabilità inter ed intra individuale del processo di stimolazione, considerando diversi aspetti con l’obiettivo di identificare parametri o biomarcatori che ne potessero migliorare l’efficacia. Negli studi presentati, sono stati considerati molteplici metodi di acquisizione del segnale, analizzati diversi tipi di MRI che potrebbero supportare l’utilizzatore una volta caricati all’interno del neuronavigatore ed il nuovo hot topic rappresentato dalle simulazioni del campo elettrico, coprendo così la maggior parte delle metodologie che gravitano attorno a questo strumento.