Quantificazione del danno microstrutturale nella sclerosi multipla attraverso il rapporto delle sequenze pesate in T1 e T2: uno studio multicentrico

Background. The T1-weighted (w)/T2w-ratio has been proposed as a clinically feasible method to investigate white matter (WM) and gray matter (GM) integrity in multiple sclerosis (MS). However, its clinical relevance and suitability in a multicenter setting still need to be fully explored. Objective. To evaluate WM and GM T1w/T2w-ratio in a large multicenter cohort of healthy controls (HC) and MS patients, and its association with clinical disability. Methods. Brain T2w and T1w scans were identified retrospectively at 7 European sites from 434 MS patients (57 clinically isolated syndrome, 196 relapsing-remitting [RR], 106 secondary progressive [SP], 75 primary progressive [PP]) and 270 HC. T1w/T2w-ratio maps were obtained after calibrating signal intensities to eyes and temporal muscle. Sex- and site-adjusted lifespan trajectories of T1w/T2w-ratio were estimated in different brain structures of HC using linear mixed models. Then, sex-, age- and site-specific T1w/T2w-ratio z-scores were derived in MS patients and compared among different clinical phenotypes and levels of disability. The associations with clinical and MRI variables were investigated. Results. In HC, T1w/T2w-ratio increased with age until 50-60 years both in WM and GM. Compared to HC, T1w/T2w-ratio was significantly lower in WM lesions of all MS phenotypes, and in normal-appearing (NA) WM and cortex of RRMS and SPMS patients (p≤0.026), but it was significantly higher in the striatum and pallidum of RRMS, SPMS and PPMS patients (p≤0.042). Furthermore, compared to HC, T1w/T2w-ratio was significantly lower in WM lesions and NAWM in relapse-onset MS patients with mild levels of disability (Expanded Disability Status Scale [EDSS]<3.0) and in the cortex in relapse-onset MS patients with EDSS≥3.0 (p≤0.023). Conversely, T1w/T2w-ratio was significantly higher in the striatum and pallidum in relapse-onset MS patients starting at EDSS≥4.0 (p≤0.005). In PPMS, T1w/T2w-ratio was significantly higher in the striatum and pallidum beyond EDSS≥6.0 (p≤0.001). In MS, longer disease duration, higher EDSS, higher brain T2-hyperintense lesion volume, and lower normalized brain volume were associated with lower T1w/T2w-ratio in WM lesions and cortex and a higher T1w/T2w-ratio in the striatum and pallidum (β from -1.168 to 0.286, p≤0.040). Conclusions. Compared to HC, heterogeneous T1w/T2w-ratio abnormalities were detected in specific brain compartments according to MS clinical phenotypes and disability. Various pathological substrates, including demyelination, inflammation, neurodegeneration, and iron accumulation may explain alterations of this index and their clinical relevance.

Introduzione. Il rapporto tra le sequenze pesate in T1 (T1w) e T2 (T2w), ossia il T1w/T2w, è stato proposto come un metodo applicabile clinicamente per studiare l'integrità della sostanza bianca e della sostanza grigia nella sclerosi multipla (SM). Tuttavia, la sua rilevanza clinica e l'applicabilità in un contesto multicentrico devono ancora essere completamente indagate. Obiettivi. Quantificare il rapporto T1w/T2w nella sostanza bianca e nella sostanza grigia in un'ampia coorte multicentrica di pazienti affetti da SM e controlli sani, e la sua associazione con la disabilità clinica. Metodi. Le sequenze T1w e T2w dell’encefalo di 434 pazienti con SM (57 con sindrome clinicamente isolata, 196 recidivante-remittente [RR], 106 secondariamente progressiva [SP], 75 primariamente progressiva [PP]) e 270 controlli sani sono state identificate retrospettivamente in 7 centri europei. Le mappe del rapporto T1w/T2w sono state ottenute dopo aver calibrato le intensità del segnale utilizzando gli occhi ed il muscolo temporale. Nei controlli sani, l’andamento del rapporto T1w/T2w con l’età è stato stimato in diverse strutture cerebrali aggiustando per sesso e centro, utilizzando modelli lineari misti. Sono stati quindi derivati i punteggi z del rapporto T1w/T2w specifici per età, sesso e centro nei pazienti con SM e confrontati tra i diversi fenotipi clinici e livelli di disabilità. Infine, sono state studiate le associazioni con le variabili cliniche e di risonanza magnetica. Risultati. Nei controlli sani, il rapporto T1w/T2w aumentava con l'età fino ai 50-60 anni sia nella sostanza bianca che nella sostanza grigia. Rispetto ai controlli sani, il rapporto T1w/T2w risultava significativamente più basso nelle lesioni della sostanza bianca di tutti i fenotipi clinici della SM e nella sostanza bianca apparentemente normale e nella corteccia dei pazienti con SMRR e SMSP (p≤0.026). Al contrario, il rapporto T1w/T2w era significativamente più alto nello striato e nel pallido dei pazienti con SMRR, SMSP e SMPP rispetto ai controlli sani (p≤0.042). Inoltre, rispetto ai controlli sani, il rapporto T1w/T2w era significativamente più basso nelle lesioni della sostanza bianca e della sostanza bianca apparentemente normale nei pazienti con esordio a ricadute e basso livello di disabilità (Expanded Disability Status Scale [EDSS] <3.0) e nella corteccia dei pazienti con esordio a ricadute ed EDSS≥3.0 (p≤0.023). Al contrario, il rapporto T1w/T2w era significativamente più alto nello striato e nel pallido nei pazienti con esordio a ricadute ed EDSS≥4.0 (p≤0.005). Nei pazienti con SMPP, il rapporto T1w/T2w era significativamente più alto nello striato e nel pallido solo con EDSS≥6.0 (p≤0.001). Nei pazienti con SM, una durata di malattia più lunga, un EDSS ed un volume di lesioni della sostanza bianca più elevati, ed un volume cerebrale normalizzato più basso, risultavano essere associati ad un rapporto T1w/T2w più basso nelle lesioni della sostanza bianca e nella corteccia, e ad un rapporto T1w/T2w più elevato nello striato e nel pallido (β da -1.168 a 0.286, p≤0.040). Conclusioni. Rispetto ai controlli sani, nei pazienti affetti da SM abbiamo osservato alterazioni eterogenee del rapporto T1w/T2w nelle diverse regioni cerebrali ed in base al fenotipo clinico ed al grado di disabilità. Vari substrati patologici, tra cui la demielinizzazione, l’infiammazione, la neurodegenerazione e l’accumulo di ferro, possono spiegare le alterazioni di questo indice e la loro rilevanza clinica.