Valutazione dell'attività di pembrolizumab in pazienti con recidiva di glioma di alto-grado e perdita parziale o completa di espressione delle proteine del mismatch repair: studio monocentrico, osservazionale, prospettico

Background Pembrolizumab, an anti PD-1 immune checkpoint inhibitor, has shown important activity in several cancers with hypermutated phenotype. Expression loss of mismatch repair (MMR) protein on immunohistochemical analysis appears to be associated with hypermutation in high-grade gliomas. This study evaluated the efficacy and safety of pembrolizumab in patients with HGGs and immunohistochemical loss of at least one MMR protein. In addition, potential molecular biomarkers predicting pembrolizumab activity were evaluated Materials and Methods We prospectively enrolled patients with recurrent HGG and partial or complete loss of MMR protein expression. Pembrolizumab was administered by intravenous infusion at the standard dose of 200 mg once every 3 weeks until unacceptable toxicity or disease progression. Primary end point was disease control rate (DCR). As exploratory post hoc analyzes, next generation sequencing (NGS) for the evaluation of tumor mutational burden (TMB) and immunostaining for CD8 + T-cells and CD68 + macrophages were performed. Results: 310 patients with recurrent HGG were screened; 13 of them with MMR expression loss were enrolled and treated with pembrolizumab. Of these 13 cases, eight were glioblastoma, four anaplastic astrocytoma, and one anaplastic oligodendroglioma. Median age was 43 years. DCR was 31% with four patients showing stable disease as the best response and none with partial or complete response. TMB ranged between 6.8 and 23.4 mutations/megabase. Mutations found in treated patients, TMB, CD8 + T-Cell and CD68 + macrophage do not appear to be associated with pembrolizumab activity. Conclusions Pembrolizumab demonstrated no benefit in this patient population and no molecular biomarkers associated with pembrolizumab activity were found.

Background Pembrolizumab, un inibitore del checkpoint immunitario anti PD-1, ha mostrato un' importante attività in diversi tipi di tumori con fenotipo ipermutato. La perdita di espressione delle proteine del mismatch repair (MMR) all'analisi immunoistochimica sembra essere associata all' ipermutazione nei gliomi di alto-grado (HGG). Questo studio ha valutato l'efficacia e la sicurezza di pembrolizumab in pazienti con recidiva di glioma di alto-grado e perdita immunoistochimica di almeno una delle proteine MMR. Inoltre, sono stati valutati potenziali biomarcatori molecolari che possano predire l'attività di pembrolizumab Materiali e Metodi Abbiamo arruolato prospetticamente pazienti con recidiva di HGG e perdita parziale o completa dell'espressione delle proteine MMR. Pembrolizumab è stato somministrato per infusione endovenosa alla dose standard di 200 mg una volta ogni 3 settimane fino a tossicità inaccettabile o progressione della malattia. L'endpoint primario era il tasso di controllo della malattia (DCR). Come analisi esplorative post hoc, sono stati eseguiti il ​​sequenziamento di nuova generazione (NGS) per la valutazione del carico mutazionale del tumore (TMB) e l'immunocolorazione per le cellule T CD8 + e i macrofagi CD68 +. Risultati Sono stati selezionati 310 pazienti con recidiva di HGG; 13 di loro con perdita parziale o completa dell' espressione di almeno una delle proteine del MMR sono stati arruolati e trattati con pembrolizumab. Di questi 13 casi, otto avevano una diagnosi di glioblastoma, quattro di astrocitoma anaplastico e uno di oligodendroglioma anaplastico. L'età media era di 43 anni. La DCR è stata del 31% con quattro pazienti che hanno mostrato una stabilità di malattia come miglior risposta e nessuno con risposta parziale o completa. Il TMB variava tra 6,8 e 23,4 mutazioni/megabase. Le mutazioni riscontrate nei pazienti trattati, il TMB, la presenza di cellule T CD8 + e macrofagi CD68 + non sembrano essere associati all'attività di pembrolizumab. Conclusioni Pembrolizumab non ha dimostrato alcun beneficio in questa popolazione di pazienti e non sono stati identificati biomarcatori molecolari associati all'attività di pembrolizumab.