Ruolo dei neuroni simpatici cardiaci nel guidare il rimodellamento strutturale e funzionale nei cuori di Cardiomiopatia Aritmogena (CA)

Arrhythmogenic Cardiomyopathy (AC) is a genetic cardiac disorder, mainly caused by mutations in genes encoding desmosomal proteins, which represents one of the main causes of arrhythmic sudden death (SCD) in the young and athletes. AC is hallmarked by fibro-fatty myocardial replacement, generating an arrhythmogenic substrate, and leading in time to heart failure. At the time being, AC is still an incurable disease, as several aspects of its pathogenesis remain obscure. Current AC research focused on desmosome-carrying cardiomyocytes (CM), but desmosomal proteins are ubiquitously expressed. Here, we will test the hypothesis that “AC is a disease of the myocardial cellular network”, which is coordinated by cardiac sympathetic neurons (cSNs), through noradrenaline (NA) and the poorly studied Neuropeptide-Y (NPY). Thus, specific interference with SN neurotransmitters, through drug repurposing, may prevent the multi-cellular pathology in AC. To test our hypothesis, we will use two knock-in mouse models, expressing AC-mutant desmosomal proteins, human heart biopsies and blood samples. In strong support of our tenet, Chapter 1 of the result section will present data showing that NPY triggers adipogenesis in AC cardiac Mesenchymal Stromal Cells (c-MSCs), which are the adipogenic source in human AC myocardium. Furthermore, we here show that AC mutations directly affect the biology of cardiac and extra-cardiac MSCs (including those of the bone marrow), offering the novel concept of ‘AC as a disease which, although manifesting with the sudden heart short-circuit, develops with the contribution of multiple cell types and systems’ (Chapter 2). In line with a key role of SNs in disease pathogenesis, we present results demonstrating that i) psychosocial stress which accelerates disease progression (Chapter 3), ii) AC mutations directly impact on SN biology and cardiac innervation (Chapter 4) and iii) cSN ablation, and NPY antagonism, prevent heart structural and functional remodeling, in AC mice (Chapter 5). Our results may increase the knowledge on the identity of this killer, and contribute to the identification of a novel unifying therapy able to counteract AC and reduce the incidence of SCD in the young population.

La Cardiomiopatia Aritmogena (CA) è un malattia genetica cardiaca, causata principalmente da mutazioni nei geni che codificano le proteine desmosomiali e rappresenta una delle principali cause di morte improvvisa cardiaca (SCD) nei giovani e negli atleti. La CA è caratterizzata da una sostituzione fibro-adiposa del miocardio, che genera un substrato pro-aritmogeno e porta nel tempo ad insufficienza cardiaca. Al momento, la CA è ancora una malattia incurabile, dato che diversi aspetti della sua patogenesi rimangono ignoti. La ricerca condotta fin ad oggi si è sempre concentrata sui cardiomiociti (CM), perché aventi i desmosomi, ma le proteine desmosomiali sono espresse ubiquitariamente. Qui, testeremo l'ipotesi che "la CA è una malattia del network cellulare cardiaco", che è coordinato dai neuroni simpatici cardiaci (cSN), attraverso la noradrenalina (NA) e il poco studiato Neuropeptide-Y (NPY). Inoltre, pensiamo che bloccando selettivamente i recettori dei neurotrasmettitori simpatici, attraverso il repurposing dei farmaci, si possa prevenire la patologia. Per testare le nostre ipotesi, useremo: due modelli murini knock-in che portano mutazioni nelle proteine desmosomiali, biopsie cardiache umane e campioni di sangue. Il Capitolo 1 dei risultati presenterà i dati che dimostrano come NPY inneschi l'adipogenesi nelle cellule mesenchimali stromali MSC cardiache isolate da pazienti affetti da CA, che sono la fonte adipogenica nel miocardio di CA umano. Inoltre, qui dimostriamo che le mutazioni associate a CA influenzano direttamente la biologia delle MSC cardiache ed extra-cardiache (comprese quelle del midollo osseo), proponendo il nuovo concetto di ‘CA come una malattia che, pur manifestandosi con un cortocircuito cardiaco improvviso, si sviluppa con il contributo di più tipi di cellule e organi’ (Capitolo 2). In linea con un ruolo chiave dei SN nella patogenesi della malattia, lo stress psicosociale accelera la progressione della malattia (Capitolo 3), le mutazioni associate a CA hanno un ruolo diretto sulla biologia dei SN e sull'innervazione cardiaca (Capitolo 4) e l'ablazione dei SN cardiaci, e l'antagonismo di NPY, impedisce l’insorgenza di aritmie, il rimodellamento e la disfunzione cardiaca nei topi affetti da CA (Capitolo 5). I risultati presentati in questa tesi possono aumentare le conoscenze sull'identità di questo killer, e contribuire all'identificazione di una nuova terapia in grado di contrastare la CA e ridurre l'incidenza di morte improvvisa cardiaca nella popolazione giovane.