Migliorare la gestione dell'ipoglicemia nel diabete di tipo 1 mediante sensori CGM: modelli del comportamento del paziente, ottimizzazione della durata di monitoraggio nei trial clinici e suggerimento in tempo reale di carboidrati preventivi

In type 1 diabetes (T1D) management, individuals are required to perform burdensome daily tasks to compensate the absence of endogenous insulin, and to maintain their blood glucose (BG) concentration within the target range. To control BG and to tune therapeutic actions, individuals can use continuous glucose monitoring (CGM) sensors, modern devices providing BG readings almost continuously. However, the risk of hypoglycemia (BG<70 mg/dL) is always present, with extremely dangerous short-term complications and a negative impact on quality of life. The huge amount of information provided by CGM can be used to quantify the therapy effectiveness through the computation of the so-called time-in-ranges, expressing the percentage of time with CGM within a certain glycemic range. For example, the percent time with CGM<70 mg/dL is indicated as time below range (TBR). Nowadays, the test of new T1D therapies can be much more easily pursued thanks to simulation tools that effectively capture individual physiology and therapy-related behavior, and allow performing in-silico clinical trials (ISCTs) at limited costs, without risks for real subjects. The above-mentioned technological advances allowed accelerating clinical research in diabetes management, but several questions requiring new methodological developments in the bioengineering domain are still open. The objective of the present PhD thesis is to propose answers to three specific questions related to hypoglycemia management: i) How much individuals' unideal behavior in performing therapeutic tasks impact on hypoglycemia? ii) For how long should patients be monitored with CGM sensors to effectively quantify their TBR? iii) How to exploit the CGM datastream to suggest appropriate countermeasures for mitigating hypoglycemia? To answer these questions, we resorted to methodologies mainly related to the development of mathematical models, the analysis of time-series, and the design of decision support algorithms. The thesis is organized in 5 chapters. In Chapter 1, after introducing causes, consequences, and management of hypoglycemia, the importance of addressing some open issues is discussed. Special attention is paid to a popular tool to perform ISCTs in T1D, the T1D patient decision simulator (T1D-PDS). In Chapter 2, we address the issue of identifying the behavioral determinants of hypoglycemia. First, by resorting to machine learning techniques, we develop and embed in the T1D-PDS new mathematical models meal carbohydrates (CHO) amount and timing, and insulin bolus timing. Then, we use the enhanced simulator to perform a sensitivity analysis to evaluate the impact of behavioral factors on TBR. The resulting ranked list of behavioral determinants of hypoglycemia shows that the estimation of meals’ CHO amount is crucial to achieve the established glycemic goals. In Chapter 3, we address the issue of determining the minimum CGM duration to precisely quantify TBR. We formulate this problem as an estimator convergence problem, and derive a mathematical equation linking the CGM recording length to the precision around TBR estimates. We validate the formula in subjects with heterogeneous characteristics and different sensors. Then, we present an online calculator developed to facilitate practitioners in using our approach in different clinical scenarios. Finally, we compare our approach against another literature method. In Chapter 4, we address the issue of mitigating hypoglycemia using CGM data only. We propose a new real-time algorithm to suggest preventive doses of fast-acting CHO to minimize TBR, based on two risk measures to distinguish the severity of hypoglycemic events. The new strategy is assessed in-silico by comparison against standard guidelines for hypoglycemia and prediction-based algorithms. Results show that the new algorithm is able to reduce TBR with a limited number of preventive actions. Finally, Chapter 5 summarizes the major findings.

Nella gestione del diabete di tipo 1 (T1D), gli individui sono tenuti a svolgere compiti quotidiani gravosi per compensare l'assenza di insulina endogena e mantenere la loro concentrazione di glucosio nel sangue (BG) all'interno di un range target. Per controllare la glicemia e decidere azioni terapeutiche, gli individui possono avvalersi di sensori di monitoraggio in continua della glicemia (CGM), moderni dispositivi in grado di fornire letture di glicemia quasi in continua. Il rischio di ipoglicemia (BG<70 mg/dL) è però sempre presente, con complicazioni a breve termine molto pericolose ed un impatto negativo sulla qualità della vita. L'enorme mole di dati forniti dal CGM può essere usata per quantificare l'efficacia della terapia mediante i cosiddetti “time-in-ranges”, che esprimono la percentuale di tempo spesa con CGM entro un certo intervallo glicemico. Per esempio, la percentuale di tempo con CGM<70 mg/dL è indicata come “time below range” (TBR). Oggigiorno, la sperimentazione di nuove terapie per il T1D è molto più semplice, grazie a simulatori che mimano efficacemente la fisiologia e le decisioni terapeutiche, consentendo di eseguire studi clinici simulati (ISCT) a costi limitati, senza rischi per i soggetti reali. I suddetti progressi tecnologici hanno permesso di accelerare la ricerca clinica nella gestione del diabete, ma sono ancora presenti questioni che richiedono nuovi sviluppi metodologici nel campo della bioingegneria. L'obiettivo della presente tesi di dottorato è quello di proporre risposte a tre domande specifiche relative alla gestione dell'ipoglicemia: i) Quanto il comportamento subottimo degli individui nel rispettare la terapia impatta sull'ipoglicemia? ii) Per quanto tempo bisogna monitorare i soggetti con CGM per quantificare efficacemente il loro TBR? iii) Come sfruttare i dati CGM per suggerire contromisure appropriate per mitigare l'ipoglicemia? Per rispondere a queste domande, abbiamo fatto ricorso a metodologie legate principalmente allo sviluppo di modelli matematici, all'analisi di serie temporali e alla progettazione di algoritmi di supporto alla decisione. La tesi è organizzata in 5 capitoli. Nel capitolo 1, dopo aver introdotto cause, conseguenze e gestione dell'ipoglicemia, si discute l'importanza di affrontare alcuni problemi aperti. Un approfondimento è dedicato ad un popolare strumento per eseguire ISCT nel T1D, il “T1D patient decision simulator” (T1D-PDS). Nel Capitolo 2, ricorrendo a tecniche di apprendimento automatico, sviluppiamo ed incorporiamo nel T1D-PDS nuovi modelli matematici per descrivere quantità dei carboidrati (CHO) e programmazione dei pasti e dei boli correttivi d’insulina. Il simulatore è poi usato per eseguire un'analisi di sensibilità per valutare l'impatto dei fattori comportamentali sul TBR, ottenendo una classifica dei comportamenti determinanti l'ipoglicemia, da cui si evince che la stima della quantità di CHO dei pasti è cruciale per raggiungere gli obiettivi glicemici stabiliti. Nel capitolo 3, deriviamo un'equazione che lega la durata di monitoraggio CGM alla precisione delle stime TBR e la validiamo in soggetti con caratteristiche eterogenee e diversi sensori. Poi presentiamo un calcolatore web sviluppato per facilitare i professionisti nell'uso di tale formula in diversi scenari clinici. Infine confrontiamo il nostro approccio con un altro metodo di letteratura. Nel capitolo 4, proponiamo un nuovo algoritmo che suggerisce in tempo reale CHO preventivi ad azione rapida, per minimizzare il TBR, sfruttando due misure di rischio per distinguere la severità degli eventi ipoglicemici. La nuova strategia è valutata in-silico mediante confronto con le linee guida standard per l'ipoglicemia ed altri algoritmi di predizione. I risultati mostrano che il nuovo algoritmo è in grado di ridurre il TBR con un numero limitato di azioni preventive. Infine, il capitolo 5 riassume i principali risultati.