Exploiting prostate cancer cell vulnerabilities for novel pro-senescence therapies

Cellular senescence is defined as a durable cell-cycle arrest that can contribute to tumor suppression in both cell-autonomous and non-cell-autonomous manners. Thus, exploiting effective ways of inducing senescence selectively in cancer cells that result in tumor regression offers a promising therapeutic intervention for cancer treatment. Most conventional anti-cancer therapies result in cellular senescence in cancers; however, these cells are known to persist and may play a causal role in tumor relapse, metastasis, debilitating antitumor immune responses, and adverse reactions in patients. Therefore, developing therapeutic regimens that increase senescence in cancer without affecting neighboring tumor cells’ proliferation is challenging in clinical settings. To identify novel small molecule/s (inhibitors and/or agonists) and their target/s that trigger senescence in cancer cells devoid of the lingering side effects, we designed a chemogenomic screening platform. Using this multi-model screening cascade, we identify Retinoic-Acid-Receptor (RAR) agonists as a selective and safe class of compounds that evokes “senescence-vulnerability” in prostate cancer cells. During malignant progression, Retinoic acid (RA) signaling in prostate tumors is found to gradually decrease, which correlates with/promotes tumor cell proliferation. Through preclinical mouse models of prostate cancer, we demonstrate that pharmacological reactivation of RAR signaling itself triggers senescence, while in combination with the chemotherapy agent, Docetaxel, synergistically enhances senescence, thus impairing tumor progression. Concomitantly with senescence induction, the ensuing senescent secretome promotes the infiltration and activation of antitumor NK cells that causes NK-dependent tumor regression. Additionally, RAR activation inhibits AP-1, a positive regulator of factors responsible for tumor relapse and increased migration capability. In conclusion, our potential bench-to-bedside screening approach identifies an unknown pro-senescent target in RAR signaling pathway activation that induces a prostate-tissue unlikely antitumor immune response abolishing its additional inevitable side-effects.

La senescenza cellulare è definita come un arresto durevole del ciclo cellulare che contribuisce alla soppressione del tumore attraverso modalità “cell-autonomous” e “non-cell-autonomous”. Pertanto, l’utilizzo di strategie in grado promuovere una risposta senescente nelle cellule tumorali offre un promettente intervento terapeutico per il trattamento del cancro. La maggior parte delle terapie antitumorali convenzionali sono in grado di indurre senescenza nelle cellule tumorali; tuttavia, queste cellule possono persistere e svolgere un ruolo causale nella ricaduta del tumore, nello sviluppo di metastasi, nell’indebolimento delle risposte immunitarie antitumorali e nella promozione di reazioni avverse nei pazienti. Pertanto, lo sviluppo di regimi terapeutici in grado di promuovere una risposta senescente nel tumore senza scatenare fenotipi maladattativi sulle cellule tumorali circostanti risulta tutt’oggi complesso in ambito clinico. Al fine di identificare nuove “small molecules” (inibitori e/o agonisti) in grado di promuovere una risposta senescente priva di effetti collaterali persistenti, abbiamo progettato una piattaforma di screening chemogenomico. Attraverso questo sistema di screening abbiamo identificato gli agonisti del recettore dell'acido retinoico (RAR) come una classe di composti selettiva e sicura capace di evocare una risposta di "vulnerabilità alla senescenza" nelle cellule del cancro alla prostata. Durante la progressione tumorale, il pathway di segnalazione dell'acido retinoico (RA) nei tumori prostatici diminuisce gradualmente e risulta pressoché inattivo negli stadi più avanzati della malattia. Utilizzando modelli preclinici murini di cancro alla prostata, abbiamo dimostrato che la riattivazione farmacologica della stessa via di segnalazione RAR-mediata innesca la senescenza, mentre la combinazione di agonisti dei RARs con l'agente chemioterapico Docetaxel ha un’attività sinergica nell’indurre senescenza, compromettendo così la progressione del tumore. In concomitanza con l'induzione della senescenza, il secretoma senescente che ne deriva promuove l'infiltrazione e l'attivazione di cellule NK antitumorali che causano la regressione del tumore. Inoltre, l'attivazione dei RARs inibisce AP-1, un regolatore positivo di numerosi fattori responsabili della ricaduta del tumore e dell’aumentata capacità di migrazione delle cellule tumorali. In conclusione, l’allestimento di una piattaforma chemogenomica ha evidenziato un potenziale pro-senescente nell’attivazione del pathway dei RARs, che si concretizza in una risposta immunitaria antitumorale e previene l’induzione di fenotipi senescenti maladattativi.