Antagonising microRNAs that target the mitochondria shaping protein Opa1 ameliorates denervation-induced muscle atrophy.

Distorted mitochondrial cristae shape is a pathological hallmark of mitochondrial and disuse myopathies. Genetic overexpression of the master cristae shape regulator Optic atrophy 1 (OPA1) in models of mitochondrial and disuse myopathies ameliorates mitochondrial and muscle function and prolongs lifespan but translating this proof of principle approach into a pharmacological therapy to modulate OPA1 levels remains a challenge. Here we report that antagonising microRNAs (miRNAs) that regulate OPA1 mRNA levels ameliorates a model of disuse myopathy. By bioinformatic approaches we identified that mouse and human OPA1 is regulated by miRNAs of the 148/152-3p family and by miR-128-3p. By using luciferase sensors, we show that these miRNAs specifically target and regulate mammalian OPA1 levels. Moreover, these OPA1-specific miRNAs are increased upon mitochondrial dysfunction, in complex IV deficient cell lines and in mice undergoing muscle atrophy induced by sciatic nerve denervation. Mechanistically, levels of these miRNAs appear under the control of endoplasmic reticulum stress pathways that are engaged upon mitochondrial dysfunction. Delivery of specific microRNA antagonisers (antagomiRs) increased OPA1 levels and curtailed muscular atrophy induced by denervation in vivo. Our results nominate OPA1-regulating miRNAs as therapeutic targets in mitochondrial myopathies.

La forma distorta delle creste mitocondriali è un segno patologico delle miopatie mitocondriali e da disuso. La sovraespressione genetica del regolatore della forma delle creste master L'atrofia ottica 1 (OPA1) nei modelli di miopatie mitocondriali e da disuso migliora la funzione mitocondriale e muscolare e prolunga la durata della vita, ma tradurre questo approccio di prova di principio in una terapia farmacologica per modulare i livelli di OPA1 rimane una sfida. Qui riportiamo che l'antagonizzazione dei microRNA (miRNA) che regolano i livelli di mRNA di OPA1 migliora un modello di miopatia da disuso. Mediante approcci bioinformatici abbiamo identificato che l' OPA1 murino e umano è regolato dai miRNA della famiglia 148/152-3p e dal miR-128-3p. Utilizzando i sensori della luciferasi, dimostriamo che questi miRNA prendono di mira e regolano specificamente i livelli di OPA1 nei mammiferi. Inoltre, questi miRNA specifici per OPA1 sono aumentati in caso di disfunzione mitocondriale, in linee cellulari carenti di complesso IV e in topi sottoposti a atrofia muscolare indotta da denervazione del nervo sciatico. Meccanicisticamente, i livelli di questi miRNA appaiono sotto il controllo delle vie di stress del reticolo endoplasmatico che sono impegnate sulla disfunzione mitocondriale. La somministrazione di specifici antagonisti del microRNA (antagomiR) ha aumentato i livelli di OPA1 e ridotto l'atrofia muscolare indotta dalla denervazione in vivo. I nostri risultati nominano i miRNA che regolano OPA1 come bersagli terapeutici nelle miopatie mitocondriali.