DEFINIZIONE DEL RUOLO DELLA TRANSGLUTAMINASI DI TIPO 2 (TG2) IN CANCRO E SEGNALAZIONE CELLULARE

Transglutaminase type 2 (TG2) is an ubiquitous multifunctional enzyme implicated in the regulation of several cellular pathways that support survival, death, and general homeostasis of eukaryotic cells. Due to its multiple localizations both inside and outside the cell, TG2 participates in the regulation of many crucial intracellular signaling cascades in a tissue- and cell-specific manner, making this enzyme an important player in disease development and progression. In malignancies, TG2 role is currently highly debated. Initially associated with pro-apoptotic functions, TG2 has also been described as an oncogene. To shed light on such controversies, my research focused on understanding the role of this enzyme in the tumour context. Recently, we demonstrated that TG2 expression regulates the Wnt signaling pathway, which is important for vertebrate development and morphogenesis. Considering the critical function of Wnt in regulating cancer hallmarks, we wished to better elucidate the role TG2 plays on tumorigenesis and check if it depended on the TG2-Wnt axis. To this aim, we conducted meta-analysis studies on publicly available datasets, which revealed that TG2 exerts a positive prognostic value in only one out of 32 cancer-types, namely Skin Cutaneous Melanoma (SKCM). To date, very few and contrasting results depicted the function of TG2 expression in SKCM, but none of them allows to comprehend the prognostic value of the protein in this type of tumour. By combining bioinformatic analyses and multi-omics profiling with in vitro and in vivo validations, we discovered the presence of a TG2-MITF axis that regulates melanoma intra-tumor heterogeneity by modulating the “phenotypic switch” and driving melanoma cells differentiation. Further bioinformatic analyses revealed a strong positive association between TG2 expression and anti-tumoral immune response, suggesting that TG2 may be presented as a new promising immune biomarker of prognosis in SKCM, which may contribute to identifying patients who would benefit the most from adjuvant immunotherapy. According to the novel findings summarized above, discovering this intricate reticulum of interactions represents an invaluable predictive element which could pave the way for unraveling melanoma vulnerabilities and better understanding the role that this enigmatic enzyme plays in a tumor context.

La Transglutaminasi di Tipo 2 (TG2) è un enzima ubiquitario multifunzionale implicato nella regolazione di numerose vie di segnalazione cellulari che supportano la sopravvivenza, la morte e l’omeostasi delle cellule eucariotiche. Considerando le sue multiple localizzazioni sia all’interno che all’esterno della cellula, la TG2 prende parte nella regolazione di numerosi cascate di segnale intracellulari in maniera tessuto- e cellula-specifica, rendendo questo enzima un fattore importante nello sviluppo e nella progressione di diverse patologie. Nei tumori, il ruolo di TG2 è altamente dibattuto. Inizialmente associato a funzioni pro-apoptotiche, la TG2 è stata anche descritta come un oncogene. Per far luce su queste controversie, la mia ricerca si è focalizzata sulla comprensione dei ruoli svolti da questo enzima nel contesto tumorale. Di recente abbiamo dimostrato che l’espressione di TG2 regola la via di segnale del Wnt, un importante fattore per lo sviluppo e la morfogenesi dei vertebrati. Considerando la funzione critica del Wnt nella regolazione degli hallmark tumorali, abbiamo voluto chiarire il ruolo di TG2 nella tumorigenesi e verificare se questo dipendeva dall’asse TG2-Wnt. A tale scopo, abbiamo condotto studi di meta-analisi su database pubblici i quali hanno rivelato che TG2 esercita un ruolo prognostico positivo solamente in un tipo di cancro su 32 considerati, ovvero il melanoma cutaneo. Ad oggi, pochi e contrastanti dati descrivono la funzione dell’espressione di TG2 nel melanoma cutaneo, ma nessuno di essi permette di comprendere il ruolo prognostico di questa proteina in questo tipo di tumore. Combinando dati di bionformatica e analisi multi-omiche con validazioni in vitro ed in vivo abbiamo scoperto la presenza di un asse TG2-MITF che regola l’eterogeneità intratumorale del melanoma, modulando il “phenotypic switch” e spingendo verso il differenziamento delle cellule di melanoma. Ulteriori analisi bioinformatiche hanno rivelato un’associazione fortemente positiva tra l’espressione di TG2 e la risposta immunitaria anti-tumorale, suggerendo che la TG2 potrebbe essere considerata un nuovo promettente biomarcatore di prognosi in melanoma, contribuendo ad identificare i pazienti che trarrebbero maggior beneficio dall’utilizzo dell’immunoterapia. Da queste nuove scoperte, l’identificazione di questo intricato reticolo di interazioni rappresenta un fondamentale elemento predittivo che potrebbe aprire la strada per comprendere nuove vulnerabilità del melanoma e definire meglio il ruolo che questo enigmatico enzima gioca nel contesto tumorale.