Lipopetaibol Metabolites of Tolypocladium Geodes. Total Synthesis, Preferred conformation and Membrane Activity

We have synthesized by solution methods and characterized the lipopeptaibol metabolite LP237-F8 extracted from the fungus Tolypocladium geodes and five selected analogues with the Etn→Aib or Etn→Nva replacement at position 8 and/or a triple Gln→Glu(OMe) replacement at positions 5, 6, and 9 (Etn=Cα-ethylnorvaline, Aib=α-aminoisobutyric acid, Nva=norvaline). Conformation analysis, performed by FT-IR absorption, NMR, and CD techniques, strongly supports the view that the six terminally blocked decapeptides are highly helical in solution. Helix topology and amphiphilic character are responsible for their remarkable membrane activity. At position 8 the combination of high hydrophobicity and Cα tetrasubstitution, as in the Etn-containing LP237-F8 metabolite, has a positive effect on membrane interaction. Abbiamo sintetizzato in soluzione e caratterizzato il metabolita lipopeptaibolico LP237-F8 estratto dal fungo Tolypocladium geodes e cinque suoi analoghi recanti la sostituzione Etn→Aib o Etn→Nva in posizione 8 e la tripla sostituzione Gln→Glu(OMe) nelle posizioni 5, 6 e 9. La nostra indagine conformazionale, condotta con le tecniche dell′assorbimento IR, NMR e CD, indica chiaramente che i sei decapeptidi bloccati alle funzioni N- e C- terminali assumono un′alta percentuale di forma elicoidale in soluzione. La natura elicoidale e il carattere anfifilico sembrano essere i fattori responsabili della loro elevata attività sulle membrane. In posizione 8 la combinazione di una elevata idrofobicità e della tetrasostituzione all′atomo Cα ha un effetto positivo sull′interazione con le membrane. Utilizando metodos sintéticos en disolución se ha preparado y caracterizado el metabolito lipopeptaibol LP237-F8 extraído del hongo Tolypocladium geodes, así como cinco análogos en los que el residuo Etn en posición 8 ha sido sustituido por Aib o Nva y una triple Gln→Glu(OMe) sustitución ha sido introducida en las posiciones 5, 6 y 9. El análisis conformacional realizado mediante FT-IR, NMR y CD pone claramente de manifesto que los seis decapéptidos muestran una alta helicidad en solución. La topología helicoidal y el carácter amfifílico son responsables de su importante actividad de membrana. Como ocurre en el metabolito F8 que contiene Etn, la combinación de la alta hidrofobicidad y la tetrasustitución en Cα del residuo en posición 8 tiene un efecto positivo en la interacción con la membrana.