Bortezomib è il capostipite di una nuova classe di farmaci nota come inibitori del proteosoma con potente attività proapoptotica e antiproliferativa. Per la sua attività antitumorale Bortezomib è attualmente impiegato in diversi trials clinici come agente singolo od in combinazione con chemioterapici convenzionali e sinergismo è stato osservato se somministrato in combinazione con modificatori della trascrizione cellulare. Tra questi, Flavopiridolo, un inibitore delle chinasi ciclina dipendenti (cdk), ha già dimostrato attività antitumorale sinergica in combinazione con Bortezomib in cellule di leucemia, CML. Lo scopo di questo studio è stato quello di analizzare l’interazione tra Flavopiridolo e Bortezomib, su quattro linee cellulari di linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL), con espressione o meno della chinasi oncogena NPMALK. Per valutare l’effetto antiproliferativo sinergico, saggi in vitro di citotossicità sono stati condotti su linee di ALCL trattate per tempi variabili con concentrazioni nanomolari di flavopiridolo (50-200nM) e/o bortezomib (2.5-20 nM); mentre tecniche di Western blotting e microscopia a fluorescenza sono state impiegate per identificare le proteine coinvolte nei meccanismi molecolari responsabili dell’attività antiproliferativa sinergica. I dati ottenuti dimostrano che, quando usate in combinazione, dosi sub-tossiche o citostatiche di bortezomib (2,5-5nM) e flavopiridolo (50-100 nM), inducono una marcata inibizione della proliferazione cellulare in maniera direttamente proporzionale alla durata di somministrazione (25- 50% a 24h; 70-90% 48h). In particolare, il nostro studio ha dimostrato che la contemporanea somministrazione di flavopiridolo e bortezomib è responsabile della condensazione e frammentazione della cromatina della maggior parte delle cellule di ALCL trattate, dell’accumulo di proteine coinvolte nell’arresto del ciclo cellulare (p27, p21), e della degradazione di proteine fondamentali per la sopravvivenza della cellula linfomatosa (PARP), attraverso l’attivazione di meccanismi apoptotici caspasi- dipendenti. In conclusione, questo studio dimostra per la prima volta l’efficacia della concomitante somministrazione di bortezomib e flavopiridolo nell’inibire la proliferazione e indurre apoptosi in cellule di ALCL.

EFFETTO ANTITUMORALE DELLA COMBINAZIONE BORTEZOMIB E FLAVOPIRIDOLO NEL TRATTAMENTO DI CELLULE DI ALCL IN VITRO

ROSOLEN, ANGELO
2006

Abstract

Bortezomib è il capostipite di una nuova classe di farmaci nota come inibitori del proteosoma con potente attività proapoptotica e antiproliferativa. Per la sua attività antitumorale Bortezomib è attualmente impiegato in diversi trials clinici come agente singolo od in combinazione con chemioterapici convenzionali e sinergismo è stato osservato se somministrato in combinazione con modificatori della trascrizione cellulare. Tra questi, Flavopiridolo, un inibitore delle chinasi ciclina dipendenti (cdk), ha già dimostrato attività antitumorale sinergica in combinazione con Bortezomib in cellule di leucemia, CML. Lo scopo di questo studio è stato quello di analizzare l’interazione tra Flavopiridolo e Bortezomib, su quattro linee cellulari di linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL), con espressione o meno della chinasi oncogena NPMALK. Per valutare l’effetto antiproliferativo sinergico, saggi in vitro di citotossicità sono stati condotti su linee di ALCL trattate per tempi variabili con concentrazioni nanomolari di flavopiridolo (50-200nM) e/o bortezomib (2.5-20 nM); mentre tecniche di Western blotting e microscopia a fluorescenza sono state impiegate per identificare le proteine coinvolte nei meccanismi molecolari responsabili dell’attività antiproliferativa sinergica. I dati ottenuti dimostrano che, quando usate in combinazione, dosi sub-tossiche o citostatiche di bortezomib (2,5-5nM) e flavopiridolo (50-100 nM), inducono una marcata inibizione della proliferazione cellulare in maniera direttamente proporzionale alla durata di somministrazione (25- 50% a 24h; 70-90% 48h). In particolare, il nostro studio ha dimostrato che la contemporanea somministrazione di flavopiridolo e bortezomib è responsabile della condensazione e frammentazione della cromatina della maggior parte delle cellule di ALCL trattate, dell’accumulo di proteine coinvolte nell’arresto del ciclo cellulare (p27, p21), e della degradazione di proteine fondamentali per la sopravvivenza della cellula linfomatosa (PARP), attraverso l’attivazione di meccanismi apoptotici caspasi- dipendenti. In conclusione, questo studio dimostra per la prima volta l’efficacia della concomitante somministrazione di bortezomib e flavopiridolo nell’inibire la proliferazione e indurre apoptosi in cellule di ALCL.
2006
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