Mappatura Genetica dell' Ipercolesterolemia Familiare: dati preliminari dell'esperienza padovana

Introduzione. L’Ipercolesterolemia Familiare (FH) è un disordine del metabolismo lipidico su base genetica, rara in omozigosi (1/1000000), ed al contrario interessante 1 soggetto ogni 250 abitanti nella forma eterozigote (HeFH). Il fenotipo lipidico è caratterizzato da livelli molto elevati di LDL-C dalla nascita, e da un rischio elevato di aterosclerosi coronarica che predispone ad eventi clinici cardiovascolari precoci. Scopo del nostro studio è stato quello di indagare la potenziale associazione tra genotipo, fenotipo clinico e severità del profilo di rischio cardiovascolare, e valutare il potenziale impatto della caratterizzazione genotipica sulla risposta alla terapia farmacologica in pazienti con diagnosi genetica di FH. Materiali e Metodi. Sono stati studiati 69 pazienti con FH, di cui 36 maschi e 33 femmine, con diagnosi clinica e probabile o definita di FH secondo i criteri del Dutch Lipid Clinic Network Score (DLCNS ≥6). I pazienti sono stati sottoposti ad un prelievo ematico per la ricerca di mutazioni genetiche associate ad FH (geni di LDLR, PCSK9, LDLRAP1 e APO B) come da protocollo dello studio LIPIGEN, ed alla raccolta di parametri clinici e bioumorali, assetto lipidico, parametri di sicurezza epatica e muscolare, metabolismo glucidico, determinati secondo metodi laboratoristici standardizzati. Risultati. Tra i pazienti con HeFH, il 49.2% assumeva una terapia con statine ad elevata efficacia (± ezetimibe), ma solo il 4.3% dei pazienti raggiungeva livelli target di LDL-C nonostante una riduzione media del LDL-C del 50% (LDL-C alla diagnosi 332.7±91.5 mg/dl vs in terapia attuale 167.2±53.1 mg/dl). Dei pazienti HeFH affetti da malattia cardiovascolare precoce, il 90% era in terapia ad elevata efficacia, ma nessun paziente raggiungeva il target per LDL-C (LDL-C<70 mg/dl). L’analisi del genotipo ha messo in luce che 55 pazienti (79.7%) presentavano mutazioni nel gene LDLR, 1 paziente nel gene LDLRAP1 in forma omozigote, mentre in 13 pazienti (18.8%) non veniva riscontrata alcuna mutazione nota nei geni testati. Dei pazienti con mutazioni del gene LDLR, 20 (pari al 36.3%) appartenevano alla classe funzionale allele nullo e i restanti 35 pazienti (pari al 63.7%) appartenevano alle altre quattro classi funzionali. Di questi ultimi, 11 presentavano la mutazione FH Padova-1, 2 la mutazione FH Napoli-1, 2 la mutazione FH Napoli-4 e 6 la mutazione FH Palermo-1. Tra i pazienti FH senza mutazione nota, il 70% presentava una diagnosi clinica probabile ed il 30% una diagnosi clinica definita di FH secondo il DLCNS. I pazienti portatori di allele nullo in eterozigosi presentavano un fenotipo clinico più severo rispetto alle altre classi funzionali od ai pazienti privi di mutazioni note. In particolare era evidente un DLCNS più elevato, una presenza significativamente maggiore di xantomi e gerontoxon, livelli di colesterolo totale e LDL-C alla diagnosi significativamente maggiori rispetto agli altri sottogruppi. Per quanto riguarda la risposta alla terapia ipolipemizzante, i pazienti di tutti e tre i sottogruppi sopra considerati presentavano una risposta simile alla terapia farmacologica (LDL-C -50% vs basale), senza differenze statisticamente significative tra i gruppi. Conclusioni. L’ottanta percento dei pazienti con diagnosi clinica di FH formulata mediante DLCNS con cut-off ≥6 è risultato portatore di mutazione genetica nota; la caratterizzazione funzionale del genotipo si associa a caratteristiche cliniche fenotipiche diverse, abstract 95 mentre non sembra, nella nostra casistica, predire la risposta alla terapia ipolipemizzante. Viene infine confermata l’assoluta inadeguatezza della terapia ipolipemizzante attuale anche se utilizzata in modo massimale.