Quantification of Cerebral Hemodynamic from Dynamic Susceptibility Contrast - Magnetic Resonance Imaging Technique

Abstract Magnetic Resonance Imaging (MRI) is a medical imaging technique used in radiology to visualize the anatomical structures and the functions of the body. Thanks to its fine spatial resolution and to the great contrast between the different soft tissues, MRI has become the most used method for the anatomical image generation. During the last two decades, MRI was widely studied and developed, so high performance devices and new analysis protocols are now available. As an outcome, MR can now be used also to perform functional analysis. Currently, the Positron Emission Tomography (PET) is the gold standard technique in functional imaging. However, MRI is becoming a valid alternative to PET in functional analysis because of its greater spatial resolution, its wide diffusion and the absence of ionizing radiations. Currently, perfusion magnetic resonance using an exogenous tracer, such as gadolinium, is the most interesting technique for the quantitative study of the hemodynamic. The Dynamic Susceptibility Contrast - Magnetic Resonance Imaging (DSC-MRI) allows to quantify important hemodynamic parameters that play an important role in the study of several pathologies, such as cerebral neoplasia, ischemia or infarction, epilepsy, dementia and schizophrenia. The commonly used model for describing the DSC-MRI signal is based on the non diffusible tracer theory, also called dilution theory. It assumes that the tracer remains intravascular, the blood-brain-barrier (BBB) is intact and there is no tracer recirculation. Under these assumptions, the model allows to estimate the Cerebral Blood Volume (CBV), the Cerebral Blood Flow (CBF) and the Mean Transit Time (MTT). The most crucial step in the DSC-MRI image quantification is the residue function estimate that presents some limitations. The most important ones, that are considered in this work, are: • the necessity to know the Arterial Input Function (AIF), which is the concentration time curve in the vessels feeding the tissue; • the assessment of the residue function requiring to perform a deconvolution operation, which is a well-known difficult mathematical problem. Currently, AIF is measured directly on the MR images, by selecting a small number of pixels containing one of the principal arterial vessels. The pixel selection can be made either manually, by a physician, or by means of automatic algorithms. During the past years, several automatic and semiautomatic methods for the AIF extraction have been proposed, but a standard has not been achieved, yet. In this work, the AIF selection and deconvolution problems are discussed in depth. A new selection method, combining anatomical information with MR-signal analysis in presented. It is compared to the other AIF selection algorithms proposed in literature on a simulated data set. Then, a comparison with the manual selection method on a clinical data set is performed and the AIF selection impact on CBF, CBV and MTT estimate is investigated. The proposed method has been shown to reliably reconstruct the true AIF, providing accurate estimates and very narrow confidence bands. Moreover, it is robust against the different noise levels, thus increasing the reproducibility level in DSC-MRI image quantification. Furthermore, AIFs obtained with the new method have been shown to lead to a more accurate diagnosis than the manual ones. Another critical step in DSC-MRI data analysis is the deconvolution operation, that allows to estimate the residue function. Problems in this step are due to the deconvolution intrinsic problems (e.g. the ill-posedness and the ill-conditioning) and to the physiological system specific problems (e.g. non negative constrains). Moreover, another important source of error in the residue function estimate is the possible presence of delay and/or dispersion in AIF. Currently, the most used deconvolution methods are the Singular Value Decomposition (SVD) and the block-Circulant Singular Value Decomposition (cSVD). SVD is historically the first and the most important deconvolution method proposed in the DSC-MRI context and it is currently the reference method. The cSVD method is the natural evolution of SVD and it has been proposed to overcome the problem of delay in the AIF. Several other deconvolution methods have been proposed in literature. Among them all, we focus on a recently proposed method, the Nonlinear Stochastic Regularization (NSR), that accounts for both the smoothness and the non-negativity constraint of the residue function. In this work, a new deconvolution method is presented. The Population Deconvolution (PD) method exploits a population approach to analyse a large set of similar voxels at the same time, thus improving the data quality in the deconvolution operation. PD has been validated on simulated data and compared to SVD and cSVD. PD can reconstruct reliable and physiological residue functions. The residue functions obtained using PD present very small and damped oscillations compared to SVD and cSVD ones. Furthermore, PD has been shown to accurately estimate the CBF both in presence and in absence of dispersion, providing better results than SVD and cSVD. SVD, cSVD and PD have been compared also to NSR on clinical data. CBF and MTT maps provided by PD present a greater contrast level than SVD and cSVD ones, as they emphasize the flow and transit time differences. Also NSR maps are extremely contrasted, but they appear noisier than the PD ones. A new physiological indicator, the Laterality Index, has also been introduced. It provides a graphical representation of the CBF and MTT map information, integrating all the information provided by the different parameters. NSR provides very large laterality indices, thus emphasizing the disease affected regions. Nevertheless, the detection of the pathological areas is not easy because of the large LI variability also in the healthy regions. On the contrary, SVD and cSVD laterality indices make the disease detection difficult because they do not emphasize the pathological areas. PD meets the need to underline the pathologic areas without showing false positive results, providing larger LIs than the SVD and cSVD ones, but smaller than the NSR ones. Therefore, PD has been shown to lead to a more accurate diagnosis than the other methods. Finally, another promising deconvolution method, called DNP, is presented. Differently from PD, that has to be applied to large data sets because of its population approach, DNP is a voxel based method, thus it can be applied also to a small number of voxels. The most interesting DNP feature is that it accounts for both the residue function continuity and the system BIBO-stability. Moreover, it can estimate the AIF delay, thus improving the accuracy in the R(t) estimation. Since it is still under development, only the DNP preliminary results are presented in this work. DNP has been shown to provide more accurate CBF estimates than SVD and cSVD, both in presence and absence of delay and dispersion. Furthermore, the DNP reconstructed residue functions show neither the negative values nor the spurious oscillations usually present in the SVD and cSVD ones. However, DNP bears some limitations too. Currently, the most important DNP limitation is the delay estimation. DNP usually overestimates the delay, above all in presence of dispersion, thus providing a non accurate characterization of the residue function. Another DNP problem is that the hyper-parameter quantification requires a non-linear step, which increases the computation time of the algorithm. In conclusion, although they present some limitations in the post-processing analysis, DSC-MRI techniques are becoming an important tool in medical research and in clinical practice. The development of a fully automatic algorithm for the AIF selection and of a deconvolution method based on a population approach would improve the clinical and scientific information provided by DSC-MRI analysis.

Abstract La Risonanza Magnetica (RM) è una tecnica di imaging medico che viene utilizzata in radiologia sia per le strutture anatomiche sia per le funzionalità del corpo umano. Grazie all’elevata risoluzione spaziale di cui dispone e al notevole livello di contrasto tra le differenti tipologie di tessuto, la RM è diventata lo strumento per la generazione di immagini anatomiche più diffuso. Negli ultimi decenni, la RM è stata oggetto di studi approfonditi e notevoli sviluppi, tanto che oggi sono disponibili macchinari ad elevate prestazioni e un ampio numero di protocolli d’acquisizione differenti. Di conseguenza, la RM ha cominciato a essere utilizzata anche per studi funzionali. Attualmente, la Tomografia ad Emissione di Positroni (PET) è la tecnica di riferimento per gli studi funzionali, ma la RM sta diventando una valida alternativa grazie alla sua maggiore risoluzione spaziale, alla sua maggiore diffusione e al fatto che non utilizza radiazioni ionizzanti nocive. Attualmente, la risonanza magnetica di perfusione che ricorre all’uso di un agente di contrasto esogeno, come il gadolinio, è la tecnica più interessante per lo studio quantitativo dell’emodinamica. La Dynamic Susceptibility Contrast - Magnetic Resonance Imaging (DSC-MRI) permette di ricavare importanti parametri emodinamici che ricoprono un ruolo chiave nello studio di svariate patologie, quali la neoplasia cerebrale, l’ischemia, l’infarto, l’epilessia, la demenza e la schizofrenia. Per caratterizzare il segnale ottenuto con la DSC-MRI viene generalmente utilizzato un modello basato sulla teoria dei traccianti non diffusibili (la teoria della diluizione). Basandosi sulle ipotesi che il tracciante sia intravascolare, che la barriera emato-encefalica sia intatta e che non ci sia ricircolo di tracciante, il modello permette di ricavare il Volume Ematico Cerebrale (CBV), il Flusso Ematico Cerebrale (CBF) e il Tempo Medio di Transito (MTT). I passaggio chiave per la stima di tali parametri è la quantificazione della funzione residuo, che presenta tuttavia alcuni problemi. In questa tesi saranno trattati i più importanti tra essi: • la necessità di ricavare la Funzione d’Ingresso Arteriale (AIF), che rappresenta l’andamento nel tempo della concentrazione di tracciante nei vasi che irrorano il tessuto; • la necessità di ricorrere ad un’operazione di deconvoluzione per ricavare la funzione residuo. La AIF è solitamente ricavata selezionando alcuni pixel che rappresentano i vasi arteriali principali direttamente sulle immagini di RM. La selezione dei pixel può essere fatta sia manualmente da un radiologo sia tramite un algoritmo di selezione automatica. Recentemente sono stati proposti numerosi algoritmi per svolgere tale compito, ma non si è ancora raggiunto uno standard. In questo lavoro il problema relativo all’estrazione della AIF viene discusso approfonditamente. Si propone un nuovo metodo per la selezione dei pixel arteriali che combina le informazioni anatomiche con l’analisi del segnale DSC-MRI. L’algoritmo è testato su dati simulati e confrontato con i più interessanti algoritmi proposti in letteratura. Successivamente viene applicato anche su dati reali e confrontato con la AIF ottenuta tramite selezione manuale al fine di valutare l’impatto che la scelta della AIF ha sulla stima dei parametri CBF, CBV e MTT. Il metodo proposto ha dimostrato di essere in grado di ricostruire la AIF originale, fornendo sia stime accurate che intervalli di confidenza molto stretti. Inoltre ha dimostrato di essere robusto nei confronti di diversi livelli di rumorosità nei dati, contribuendo quindi all’aumento della riproducibilità nello studio dell’emodinamica cerebrale. Infine, le AIF ottenute tramite il nuovo algoritmo hanno permesso di effettuare diagnosi più accurate rispetto a quelle ottenute tramite selezione manuale. Un altro passaggio critico per l’analisi dei dati DSC-MRI è rappresentato dall’operazione di deconvoluzione necessaria per la stima della funzione residuo. I problemi in quest’ambito sono legati sia ai problemi intrinseci della deconvoluzione (ad esempio il fatto che è un problema matematico mal condizionato e mal posto), sia ad aspetti dovuti al fatto che si tratta di un sistema fisiologico (ad esempio vincoli di non negatività). Inoltre, la possibile presenza di dispersione e ritardo nella AIF costituisce un’altra importante fonte di errore per la stima della funzione residuo. Ad oggi, i metodi di deconvoluzione più diffusi sono la Singular Value Decomposition (SVD) e la block-Circulant Singular Value Decomposition (cSVD). La SVD è storicamente il primo metodo proposto per lo studio dei dati DSC-MRI e rappresenta ancora il metodo di riferimento in quest’ambito. La cSVD è invece la naturale evoluzione della SVD, proposta per eliminare i problemi dovuti al ritardo nella AIF che caratterizzano la SVD. Numerosi metodi sono stati proposti negli anni in letteratura. Tra i vari, citiamo la Nonlinear Stochastic Regularization (NSR), che permette di tener conto sia dei vincoli di non negatività sia della regolarità della funzione residuo. In questo lavoro si presenta un nuovo metodo di deconvoluzione. La Population Deconvolution (PD) che analizza contemporaneamente un ampio numero di voxel simili sfruttando un approccio di popolazione, quindi migliorando la qualità dei dati utilizzati per l’operazione di deconvoluzione. Il metodo PD è stato validato su dati simulati e confrontato sia con la SVD che con la cSVD. PD riesce a ricostruire funzioni residuo che risultato credibili e fisiologiche in quanto presentano oscillazioni poco ampie e più smorzate rispetto a quelle presenti nelle funzioni residuo ottenuto con la SVD e la cSVD. PD permette inoltre di ricavare stime accurate di CBF, sia in presenza che in assenza di dispersione nella AIF, fornendo risultati migliori rispetto alla SVD e alla cSVD. PD, SVD e cSVD sono stati inoltre utilizzati per l’analisi di dati reali e sono stati confrontati anche con NSR. Le mappe di CBF e MTT ottenute tramite PD presentano un livello di contrasto migliore rispetto a quelle ottenute con SVD e cSVD, enfatizzando maggiormente le aree caratterizzate da un diverso flusso ematico. Anche le mappe ottenute tramite NSR presentano un alto livello di contrasto, risultando però più rumorose rispetto a quelle ottenute tramite PD. Si è inoltre introdotto un nuovo indicatore fisiologico, l’indice di lateralità, che permette di fornire una rappresentazione grafica e di integrare le informazioni contenute nelle mappe di CBF e MTT. NSR fornisce valori di lateralità molto ampi, evidenziando notevolmente le zone caratterizzate da diversi flussi ematici. Tuttavia, l’individuazione delle aree colpite dalla patologia è resa difficoltosa dal fatto che anche le aree sane sono caratterizzate da ampi indici di lateralità. L’opposto si verifica considerando gli indici di lateralità ottenuti tramite SVD o cSVD; in questo caso l’individuazione delle aree malate è resa difficile dal fatto che gli indici forniti sono molto piccoli. PD invece permette di ottenere degli indici di lateralità che evidenziano le aree malate più di quanto non facciano SVD o cSVD, ma con valori meno ampi rispetto a NSR, soprattutto nelle regioni sane. In questo modo, PD permette di ottenere diagnosi più accurate. Infine, in questo lavoro viene presentato un ulteriore promettente metodo di deconvoluzione, chiamato DNP. A differenza di PD, che deve essere utilizzato per l’analisi di un elevato numero di voxel a causa dell’approccio di popolazione, DNP è un metodo di deconvoluzione di singoli voxel, quindi può essere applicato anche all’analisi di regioni contenenti pochi voxel. L’aspetto più interessante del metodo DNP è che permette di tenere conto sia del fatto che la funzione residuo deve essere continua, sia del fatto che un sistema fisiologico è, naturalmente, BIBO stabile. Inoltre, tale metodo permette di stimare anche il ritardo normalmente presente nella AIF, migliorando la precisione nella stima della funzione residuo. Dato che il metodo è ancora in fase di sviluppo, nella tesi sono riportati solo dei risultati preliminari. Tali risultati mostrano che DNP è in grado di fornire stime di CBF più accurate rispetto a SVD e cSVD, sia in presenza che in assenza di dispersione e ritardo. Inoltre, le funzioni residuo ottenute tramite DNP non presentano valori negativi e le oscillazioni non fisiologiche generalmente presenti nei risultati forniti da SVD e cSVD. D’altro canto, DNP presenta ancora dei problemi, il più importante dei quali è il calcolo del ritardo nella AIF, poco preciso e generalmente sovrastimato, soprattutto in presenza di dispersione. Inoltre, DNP non riesce ancora a caratterizzare bene l’andamento della funzione residuo. Un altro problema non ancora risolto è legato alla stima degli iper-parametri. Infatti questo aspetto richiede alcuni passaggi non lineari che incrementano notevolmente i tempi di calcolo necessari all’algoritmo. In conclusione, anche se presenta ancora numerosi limiti nella fase di analisi del segnale, la DSC-MRI sta diventando uno strumento molto importante sia nella pratica clinica che nella fase di ricerca medica. Gli algoritmi di selezione della AIF e di deconvoluzione che sono stati proposti in questa tesi permettono di migliorare l’informazione clinica e scientifica che si può ottenere dall’analisi dei dati ottenuti tramite DSC-MRI.