Crosstalk between ECM mechanical cues and cellular metabolism

Mechanical cues coming from the extracellular matrix (ECM) are key factors in the control of tissue homeostasis in physiology and disease. Cells can sense these physical cues and measure external resisting forces by adjusting their actomyosin cytoskeleton, which in turn regulates intracellular signalling pathways to orchestrate a proper cell response. Thus, ECM stiffness is important for many biological aspects such as proliferation, differentiation and migration. Very little is known instead, about its impact on cellular metabolism, and the molecular players involved in this process are largely unknown. Starting from an unbiased metabolomics approach, we found lipid accumulation as a general response to mechanical signals and to low tension conditions. Mechanicistically, this accumulation is associated with a decreased Lipin1 phosphatidate phosphatase localization at ER/Golgi membranes and decreased Lipin1 activity which ultimately lead to nuclear translocation and activation of SREBP1/2 transcription factors. This occurs independently of YAP/TAZ and mTOR, and in parallel to the feedback control by sterols. Led by our findings, we discovered a coherent regulation of SREBP in stiffened pathological human tissues, and identified SREBP as required for the pro-survival activity of ROCK inhibitors in embryonic stem cells. We thus propose that SREBP is a general mechanism that links the physical cell microenvironment to a key metabolic pathway

Gli stimoli meccanici provenienti dalla matrice extracellulare (ECM) sono fattori chiave nel controllo dell'omeostasi tissutale in condizioni fisiologiche e patologiche. Le cellule possono percepire questi segnali fisici e misurare le forze di resistenza esterne regolando il loro citoscheletro attraverso i filamenti di actomiosina, che a loro volta regolano le vie di segnalazione intracellulare per indurre una risposta cellulare adeguata. Pertanto, la rigidità della matrice extracellulare è importante per molti aspetti biologici come la proliferazione, la differenziazione e la migrazione. Si sa invece molto poco sull’ impatto che essa ha sul metabolismo cellulare, e i fattori molecolari coinvolti in questo processo sono in gran parte sconosciuti. Attraverso un’analisi metabolomica iniziale, abbiamo visto che le cellule tendono ad accumulare lipidi come risposta generale ai segnali meccanici e alle condizioni di bassa tensione. Abbiamo inoltre osservato che questo accumulo è associato ad un cambio di localizzazione della fosfatasi Lipin1, che diminuisce la sua affinità per le membrane del reticolo endoplasmatico e dell’apparato di Golgi e alla ridotta attività di Lipin1 che alla fine porta alla traslocazione nucleare e all'attivazione dei fattori di trascrizione SREBP1 / 2. Ciò si verifica indipendentemente dall’attività di YAP / TAZ e mTOR e in modo parallelo rispetto alla regolazione dei livelli di steroli nella cellula. Cercando una rilevanza biologica per il meccanisco da noi descritto, abbiamo inoltre scoperto che SREBP viene regolato in maniera coerente nei cheloidi, una patologia fibro-proliferativa legata a stress meccanici, e abbiamo identificato SREBP come un fattore importante e richiesto per la sopravvivenza di cellule staminali embrionali mediata dall’inibizione di ROCK. Quindi riassumendo, il nostro modello vede l’inibizione di LIPIN1 e l’attivazione di SREBP come un meccanismo generale che collega le forze fisiche derivanti dal microambiente e il metabolismo cellulare