Inference Following Two-Stage Randomization Designs with Survival Endpoints

Treatment of complex diseases such as cancer, HIV, leukemia and depression usually follows complex treatment sequences. In two-stage randomization designs, patients are randomized to first-stage treatments, and upon response, a second randomization to the second-stage treatments is done. The clinical goal in such trials is to achieve a response such as complete remission of leukemia, 50% shrinkage of solid tumor or increase in CD4 count in HIV patients. These responses are presumed to predict longer survival. The focus in two-stage randomization designs with survival endpoints is on estimating survival distributions and comparing different treatment policies. In this thesis, we make contributions in these two areas. A simulation study is conducted to compare three non-parametric methods for estimating survival distributions. A parametric method is proposed for estimating survival distributions in time-varying SMART designs. The proposed estimator is studied using simulations and also applied to a clinical trial dataset. Thirdly, we propose a method for comparing different treatment policies. The new method works well even if the survival curves from the treatment policies cross. Simulation studies show that the new method has better statistical power than the weighted log-rank test in cases where survival curves cross. The last part of this thesis focuses on analyzing adverse events data from two-stage randomization designs. We develop a methodology for analyzing adverse events data in the competing risk setting which has been applied to a leukemia clinical trial dataset.

Il trattamento di malattie complesse come cancro, AIDS, leucemia e depressione richiedono solitamente l’applicazione sequenziale di terapie complesse multiple. Nei disegni randomizzati a due stadi, inizialmente i pazienti sono randomizzati al primo stadio di trattamenti, e successivamente, sulla base della risposta al trattamento, i pazienti sono randomizzati ad un secondo stadio di trattamenti. In questi studi randomizzati, l’obiettivo clinico è quello di ottenere una risposta all’intero piano di trattamento, come per esempio la remissione completa dalla leucemia, la riduzione del 50% di un tumore solido, o l’aumento della proteina CD4 in pazienti con infezioneda HIV. Si presume che la risposta al trattamento possa predire una sopravvivenza più lunga. Nei disegni randomizzati a due stadi che coinvolgono una risposta sul tempo di so pravvivenza, l’interesse principale è rivolto sia a stimare le distribuzioni di sopravvivenza sia a confrontare le variepolitiche di trattamento. La tesi di dottorato fornisce contributi di ricerca su questi due aspetti. È stato condotto uno studio di simulazione per confrontare diversi metodi non arametriciesistenti in letteratura per la stima delle distribuzioni di sopravvivenza. È stato proposto un metodo parametrico per stimarele distribuzioni di sopravvivenza in disegni randomizzati a due stadi di tipo SMART tempo-dipendente (“time-varying SMART designs”). Lo stimatore proposto è stato verificato tramite studi di simulazione ed è stato applicato a dati relativi a prove cliniche di trattamenti per la leucemia. In terzo luogo, è stato proposto un metodo di verifica di ipotesi per il confronto delle diverse strategie di trattamento, sotto l’assunzione di non proporzionalità delle funzioni di sopravvivenza. Questo metodo risulta particolarmenteutile quando le funzionidi so pravvivenza stimata si incrociano tra loro. Gli studi di simulazione condotti su questo metodo hanno mostrato che esso presenta una potenza più elevata rispetto al test pesato dei ranghi logaritmici, nel caso in cui le curve di sopravvivenza si incrociano e non sono quindi proporzionali tra loro. L’ultima parte della tesi si concentra sull’analisi di eventi avversi nell’ambito degli studi randomizzati a due stadi. È stata sviluppata una metodologia per analizzare dati relativi ad eventi avversi, che si basa anche sui modelli a rischi competitivi. Questa metodologia è stata poi applicata per analizzare dati di eventi avversi in prove cliniche di trattamenti per la leucemia.