The role of mitochondrial dysfunction in Huntington's disease: pathogenesis and its relation with striatal Rhes protein

Huntington's disease (HD) in a fatal and hereditary neurodegenerative disorder. It is caused by a single mutation within the gene which codes for huntingtin protein (Htt). Mutant Htt (mHtt) bears an abnormally long polyglutamine expansion at its N-terminus that makes the protein cytotoxic and prone to aggregation. It is known that mHtt can negatively affect several different cell processes and mitochondrial function appears to be particularly injured. What is still under debate is whether mitochondrial dysfunction represents just an epiphenomenon of the cellular degeneration or it has an actual pathogenic role. To dissect this issue a wide analysis was performed of the mitochondrial function in multiple HD model, both cellular and animal. We observed that mitochondria of striatal cells expressing mHtt maintain their basal respiration rate and membrane potential unaltered, even if mHtt causes an impairment of the electron transport chain. Moreover, the expression of N-terminal mHtt, that is known to reproduce a severe phenotype of the disease, increases cell death, but this does not seem to correlate with mitochondrial damage. In addition, starting from the presymptomatic phase, in HD mice brain mitochondria develop an enhanced resistance towards permeability transition induced by Ca2+. This is presumably an adaptive change arisen to cope with mHtt-related stress. These observations lead to hypothesize that mHtt per se does not affect mitochondria as a primary effect. It is rather likely that the mitochondrial impairment detected in some HD models comes after the alteration of other key cellular process. Mitochondria dysfunction in HD has been further characterized by identifying the striatal protein Rhes as a relevant contributor of this phenotype. It has been previously demonstrated that Rhes increases mHtt cytotoxicity with a mechanism that has still to be fully understood. Here we showed that the coexpression of mHtt and Rhes leads to increased susceptibility to oxidative stress and loss of mitochondrial membrane potential. Conversely, the expression of the two proteins separately does not have any effect.

La corea di Huntington (HD) è una malattia neurodegenerativa letale ed ereditaria. Essa si sviluppa in seguito ad una singola mutazione sul gene che codifica per la proteina huntingtina (Htt). La Htt mutata (mHtt) presenta all'N-terminale una coda poliglutamminica più lunga della forma wild-type e questo la rende prona all'aggregazione e citotossica. La mHtt può ostacolare la funzionalità cellulare a vari livelli e, in particolar modo, è stato dimostrato che l'espressione della mHtt si accompagna ad un'alterazione dell'attività mitocondriale. Nonostante il gran numero di studi sull'argomento non è ancora stato chiarito se questo danno sia la causa primaria della morte neuronale o semplicemente un effetto secondario dello stress indotto dalla mHtt. Al fine di ottenere evidenze a sostegno dell'una o dell'altra ipotesi, è stata fatta un'analisi a largo raggio sulla funzionalità mitocondriale nell'handling del Ca2+ e nella respirazione in vari modelli di HD, sia cellulari sia animali. Si è osservato che nelle cellule striatali esprimenti mHtt i mitocondri mantengono inalterata la loro respirazione basale e il loro potenziale di membrana nonostante la mHtt indebolisca l'attività della catena di trasporto degli elettroni. L'espressione del solo N-terminale della mHtt, ossia la sua porzione più tossica, causa un aumento di morte cellulare che non sembra correlare con un danno a livello mitocondriale. Inoltre, fin da una fase presintomatica della malattia, i mitocondri isolati da cervello di topi HD si dimostrano più resistenti nei confronti dell'induzione della transizione di permeabilità, presumibilmente come forma di adattamento allo stress cellulare procurato dall'accumulo di mHtt. Queste osservazioni portano ad ipotizzare che la mHtt di per sè non leda la funzionalità mitocondriale come effetto primario e che l'alterazione che si riscontra in alcuni modelli di HD sia, in effetti, una conseguenza del malfunzionamento di altri processi chiave nella cellula. Un ulteriore passo avanti nella caratterizzazione della disfunzione mitocondriale nella HD è stato fatto identificando la proteina striatale Rhes come possibile corresponsabile, insieme alla mHtt, di questo fenotipo. In precedenza è stato visto che questa proteina aumenta la citotossicità della mHtt attraverso meccanismi ancora da definire. In questo studio è stato dimostrato che la co-espressione della mHtt con Rhes porta ad una perdita di potenziale mitocondriale e ad aumentata suscettibilità allo stress ossidativo, laddove, invece, l'espressione delle due proteine singolarmente non sortisce alcun effetto.