Statistical Approaches in Genome-Wide Association Studies

Genome-wide association studies, GWAS, typically contain hundreds of thousands single nucleotide polymorphisms, SNPs, genotyped for few numbers of samples. The aim of these studies is to identify regions harboring SNPs or to predict the outcomes of interest. Since the number of predictors in the GWAS far exceeds the number of samples, it is impossible to analyze the data with classical statistical methods. In the current GWAS, the widely applied methods are based on single marker analysis that does assess association of each SNP with the complex traits independently. Because of the low power of this analysis for detecting true association, simultaneous analysis has recently received more attention. The new statistical methods for simultaneous analysis in high dimensional settings have a limitation of disparity between the number of predictors and the number of samples. Therefore, reducing the dimensionality of the set of SNPs is required. This thesis reviews single marker analysis and simultaneous analysis with a focus on Bayesian methods. It addresses the weaknesses of these approaches with reference to recent literature and illustrating simulation studies. To bypass these problems, we first attempt to reduce dimension of the set of SNPs with random projection technique. Since this method does not improve the predictive performance of the model, we present a new two-stage approach that is a hybrid method of single and simultaneous analyses. This full Bayesian approach selects the most promising SNPs in the first stage by evaluating the impact of each marker independently. In the second stage, we develop a hierarchical Bayesian model to analyze the impact of selected markers simultaneously. The model that accounts for related samples places the local-global shrinkage prior on marker effects in order to shrink small effects to zero while keeping large effects relatively large. The prior specification on marker effects, which is hierarchical representation of generalized double Pareto, improves the predictive performance. Finally, we represent the result of real SNP-data analysis through single-maker study and the new two-stage approach.

Lo Studio di Associazione Genome-Wide, GWAS, tipicamente comprende centinaia di migliaia di polimorfismi a singolo nucleotide, SNPs, genotipizzati per pochi campioni. L'obiettivo di tale studio consiste nell'individuare le regioni cruciali SNPs e prevedere gli esiti di una variabile risposta. Dal momento che il numero di predittori è di gran lunga superiore al numero di campioni, non è possibile condurre l'analisi dei dati con metodi statistici classici. GWAS attuali, i metodi negli maggiormente utilizzati si basano sull'analisi a marcatore unico, che valuta indipendentemente l'associazione di ogni SNP con i tratti complessi. A causa della bassa potenza dell'analisi a marcatore unico nel rilevamento delle associazioni reali, l'analisi simultanea ha recentemente ottenuto più attenzione. I recenti metodi per l'analisi simultanea nel multidimensionale hanno una limitazione sulla disparità tra il numero di predittori e il numero di campioni. Pertanto, è necessario ridurre la dimensionalità dell'insieme di SNPs. Questa tesi fornisce una panoramica dell'analisi a marcatore singolo e dell'analisi simultanea, focalizzandosi su metodi Bayesiani. Vengono discussi i limiti di tali approcci in relazione ai GWAS, con riferimento alla letteratura recente e utilizzando studi di simulazione. Per superare tali problemi, si è cercato di ridurre la dimensione dell'insieme di SNPs con una tecnica a proiezione casuale. Poiché questo approccio non comporta miglioramenti nella accuratezza predittiva del modello, viene quindi proposto un approccio in due fasi, che risulta essere un metodo ibrido di analisi singola e simultanea. Tale approccio, completamente Bayesiano, seleziona gli SNPs più promettenti nella prima fase valutando l'impatto di ogni marcatore indipendentemente. Nella seconda fase, viene sviluppato un modello gerarchico Bayesiano per analizzare contemporaneamente l'impatto degli indicatori selezionati. Il modello che considera i campioni correlati pone una priori locale-globale ristretta sugli effetti dei marcatori. Tale prior riduce a zero gli effetti piccoli, mentre mantiene gli effetti più grandi relativamente grandi. Le priori specificate sugli effetti dei marcatori sono rappresentazioni gerarchiche della distribuzione Pareto doppia; queste a priori migliorano le prestazioni predittive del modello. Infine, nella tesi vengono riportati i risultati dell'analisi su dati reali di SNP basate sullo studio a marcatore singolo e sul nuovo approccio a due stadi.