A Mixed-Effect Multinomial Markov-Chain Model for Describing Sleep Architecture in Insomniac Patients

The decrease of sleep quality highly compromises the physical and mental well-being of the human body and is a common disorder affecting a large seg-ment of world’s population. The quality of nocturnal sleep is determined by its internal structure, i.e. the pattern through different physiological conditions of the body during the night. This structure, called ‘sleep architecture’, can be expressed by different stages (awake, stage 1 and 2 of light sleep, slow-wave sleep and REM sleep) and the transitions between them during nighttime, and can be modified through drugs for insomnia treatment. The sequence of sleep stages, objectively assessed every 30 seconds through polysomnography (PSG), constitute the so-called ‘PSG signal’ and can be seen as a finite succes-sion of categorical, nominal (i.e., non-ordered) data. In the context of modeling of drug effects (pharmacodynamic, PD) and correlations between drug exposure (pharmacokinetics, PK) and drug effect, the analysis of categorical nominal polychotomous data has been explored on-ly recently. The interest on the subject has strongly grown, also because many other pharmacodynamic data provided by clinical studies during drug devel-opment share the same characteristics. PK-PD modelling of categorical data requires specific methodologies. When dealing with nominal polychotomous data, the most interesting approach is the use of mixed-effect non-homogeneous Markov-chain models, whose parameters are related to the evo-lution of the probabilities of transitioning between different states of the chain for increasing values of the independent variable. Despite their relevance, such models present many aspects which have only been partially investigated in the literature so far. This thesis is dedicated to the introduction of multinomial logistic func-tions as link functions for describing transition probabilities in the Markov-chains with more than two states. Binary logistic functions have previously been used, instead. A new model for sleep architecture is therefore imple-mented and evaluated, using PSG placebo data obtained from a clinical study in patients affected by primary insomnia. Parameter estimation is accomplished through maximization of Laplace-approximated likelihood, using NONMEM VI. Model evaluation is performed through standard techniques, like inspection of goodness-of-fit plots, bootstrap and simplified posterior predictive check. Later on in the thesis, the new multinomial Markov-chain model is further developed by combining the strengths of other existing models, and by adding additional components. The major investigated features are the predictors of the multinomial logits, the model parameterization, the relevance of the vari-ous stages and transitions, and the description of the inter-individual variabili-ty. The final model is internally evaluated through simplified posterior pre-dictive check and two other diagnostics based on Monte Carlo simulation: vis-ual predictive check, implemented not only on stage frequencies (as done in the literature) but also on transition frequencies along the night; and visual estimation check, introduced here for the first time in the context of PK-PD mixed-effect modeling. This tool aims to evaluating the capability of accurately and precisely estimating model parameters through a graphic description of accuracy and precision on the estimation of transition probabilities time-course. The three diagnostics show an overall good performance of the devel-oped multinomial Markov-chain model in describing and reproducing the data, and of the employed estimation technique in producing robust estimates of the model parameters. The final model is also externally evaluated, using data from a new clinical study in patients with the same conditions as the original study. The evaluation is mainly performed looking at minimized objective function values and at new simplified posterior predictive checks. The new proposed model is shown to adequately describe also the new data. In the last part of the thesis, stepwise covariate modeling is adopted for investigating the appropriate structural form of a second stage model in which age, body mass index and gender effects are integrated in the base model. The statistical relevance of these covariate effects is computed on the original in-somniac population, together with the entity of the effects themselves. Inter-esting and novel results are shown, depicting how each of the three covariates affects some of the transition probabilities of the multinomial Markov-chain model, during specific nighttime intervals.

La riduzione della qualità del sonno compromette considerevolmente il benessere psico-fisico del corpo umano ed è un disturbo comune ad un’ampia fetta della popolazione mondiale. La qualità del sonno notturno è determinata dalla sua struttura interna, ossia il percorso attraverso diverse condizioni fisiologiche dell’individuo nella notte. Tale struttura, chiamata ‘architettura del sonno’, può essere espressa attraverso diversi stadi (veglia, stadi 1 e 2 del sonno leggero, sonno profondo e sonno REM) e le transizioni tra di essi durante la notte, e può essere modificata da farmaci preposti al trattamento dell’insonnia. La sequenza di stadi del sonno, oggettivamente determinabili ogni 30 secondi attraverso polisonnografia, costituisce il cosiddetto ‘segnale PSG’ e può essere vista come una successione finita di dati categoriali nominali (cioè, non ordinati). Nel contesto della modellistica degli effetti farmacologici (farmacodinamica, PD) e delle correlazioni tra esposizione al farmaco (farmacocinetica, PK) ed effetti farmacologici, l’analisi di dati categoriali nominali policotomi è stata esplorata solo recentemente. L’interesse su di essa è cresciuto fortemente, anche perchè molti altri dati farmacodinamici provenienti da studi clinici fatti per sviluppare nuovi farmaci condividono le stesse caratteristiche. La modellistica PK-PD di dati categoriali richiede metodologie specifiche. Quando i dati sono nominali policotomi, l’approccio più interessante è l’utilizzo di modelli ad effetti misti a catena di Markov non omogenea, i cui parametri sono legati all’evolversi delle probabilità di transizione tra i diversi stati della catena al variare della variabile indipendente. Questi modelli però hanno presentato fin’ora molti aspetti specifici che in letteratura sono stati sviscerati solo parzialmente. Questa tesi è dedicata all’introduzione delle funzioni logistiche multinomiali come funzioni link in grado di descrivere le probabilità di transizione nelle catene di Markov con più di due stati. Precedentemente invece, erano state utilizzate funzioni logistiche binarie. Nella tesi viene quindi implementato e validato un nuovo modello dell’architettura del sonno, facendo uso di dati PSG ottenuti da uno studio clinico in soggetti con diagnosi di insonnia primaria, ai quali era stato somministrato placebo. La stima parametrica viene effettuata tramite massimizzazione della verosomiglianza approssimata con metodo di Laplace, utilizzando NONMEM VI. La validazione del modello avviene tramite tecniche consolidate, come l’ispezione dei goodness-of-fit plot, il bootstrap ed il simplified posterior predicitve check. Nel prosieguo della tesi il nuovo modello multinomiale a catena di Markov viene ulteriormente sviluppato fondendo i punti di forza di altri modelli esistenti nell’ambito considerato, ed aggiungendo nuovi elementi. I predittori delle funzioni logit multinomiali, la parametrizzazione del modello, la rilevanza di transizioni e stadi diversi, la descrizione della variabilità interindividuale sono i principali ambiti di analisi. Il modello finale viene validato internamente attraverso simplified posterior predictive check e due altri metodi diagnostici basati su simulazione Monte Carlo: il visual predictive check, implementato non solo sulle frequenze degli stadi (come fatto in letteratura), ma anche sulle frequenze delle transizioni nel corso della notte; ed il visual estimation check, introdotto qui per la prima volta nel contesto della modellistica PK-PD ad effetti misti. Questo strumento ha l’obiettivo di validare la capacità di stimare i parametri del modello in modo preciso ed accurato attraverso una descrizione grafica dell’accuratezza e della precisione nella stima delle probabilità di transizione nel corso della notte. I tre strumenti diagnostici mostrano una buona performance nel descrivere e riprodurre i dati, per quanto riguarda il modello multinomiale a catena di Markov sviluppato, e nel produrre stime robuste dei parametri del modello, per quanto concerne il metodo di stima adottato. Il modello finale viene validato anche esternamente, con dati ottenuti da un nuovo studio clinico in pazienti con condizioni uguali a quelle dei pazienti dello studio originale. La validazione viene effettuata valutando principalmente i valori minimizzati della funzione obiettivo ed i nuovi simplified posterior predictive check. I suoi risultati mostrano che il nuovo modello proposto è in grado di descrivere adeguatamente anche i nuovi dati. Nell’ultima parte della tesi, il processo di stepwise covariate modeling viene usato allo scopo di scegliere la forma strutturale appropriata di un modello del secondo stadio in cui gli effetti di età, indice di massa corporea e sesso vengono integrati nel modello base. La significatività statistica di tali effetti viene quindi calcolata sulla popolazione originaria di soggetti insonni, insieme all’entità degli effetti stessi. Gli innovativi ed interessanti risultati di questa analisi mostrano come ciascuna covariata influenza alcune probabilità di transizione del modello multinomiale a catena di Markov, durante specifici intervalli della notte.