Identificazione dei Meccanismi Molecolari associati alla Longevità e alla Resistenza al Cancro nei Mammiferi

Cancer is a rooted evolutionarily disease, born with the development of the multicellularity, and inherently caused by mutations occurring at somatic level or inherited through the germline. Yet, there is a whole world behind this simple academic definition. Some authors argue that it is not just a disease, but it rather represents a force able to drive the biological systems, acting itself as evolutionary mechanism able to selectively shape the adaptation of a species. Surprisingly, at phylogenetic level, susceptibility to cancer greatly varies from one species to another. Indeed, it is known that within the same species body size and lifespan are strongly correlated with the probability of developing cancer, whereas, across different ones, this association disappears, being replaced by what it is recognized as Peto's Paradox biological dilemma: theoretically, over time, cells acquire and accumulate mutations that, in some cases, can lead to the development of a tumorigenic event. Since every cell in the body has the same potential to become cancerous, larger and longer-living species should proportionally have a higher risk of cancer. However, Peto teaches us that some of them have evolved cancer suppression strategies able to parallelly coexist alongside their grater size and longevity. In this framework, oncology and comparative genomics are the only tools able to answer those question wondering why some species are more resistant to cancer compared to others, despite their phenotypic constraints such as size and high longevity. Understanding how Nature has solved the problem of cancer suppression during evolution could, therefore, be translated into cancer prevention strategies for human and veterinary research. To date, mechanisms proposed for the resolution of Peto's paradox include the reduction in the number of oncogenes copies, or, conversely, the increase in the number of suppressor genes. In particular, Copy Number Variations (CNVs), are regions of DNA found deleted and/or duplicated within the genome, which may reflect a phenotypic variation, causing, in some cases, disease. Therefore, investigating the copy number composition of genes in the genome of long-living and/or big size animals showing a low cancer rate could shed light on new molecular targets related to ageing and cancer-resistance that are still unknown. Specifically, Chapter II describes VarNuCopy, the first online tool that I developed during the course of my Ph.D, that collects and compares CNVs from the genome of 233 organisms (mammalian and non- mammalian), correlating, for a selected subset, the copy number with some phenotypic traits of the species. Chapter III, exploiting VarNuCopy data, identifies for the first time the microRNAs family as a new biomarker able to discriminate the cancer predisposition of a species. Finally, Chapter IV explains how and why the single-cell organism S. cerevisiae can be considered as a key model in the study of ageing processes and cancer-related pathways, reporting also my personal research experience carried out during the nine months of my Ph.D spent abroad.

Il cancro è una malattia che evolve seguendo le regole della selezione naturale, nata con lo sviluppo della multicellularità, e intrinsecamente causata da mutazioni che si verificano sia a livello somatico che ereditate attraverso la linea germinale. Eppure, aldilà di questa semplice definizione accademica, dietro lo sviluppo delle malattie oncologiche, si cela un mondo molto più ampio, per la maggior parte ancora sconosciuto. Alcuni autori sostengono che il cancro non sia solo una malattia, ma che rappresenti una forza evolutiva in grado di modellare selettivamente l’adattamento di una specie. Sorprendentemente, a livello filogenetico, la suscettibilità al cancro varia notevolmente. Infatti, è noto che all'interno della stessa specie le dimensioni del corpo e la durata della vita siano fortemente correlate alla probabilità di sviluppare un tumore, mentre, tra specie diverse, questa associazione scompare, lasciando il posto a quello che viene definito come il paradosso di Peto: teoricamente, poiché ogni cellula del corpo ha la stessa probabilità di diventare cancerosa, le specie dotate di una massa maggiore e quelle più longeve dovrebbero proporzionalmente avere un rischio maggiore di tumorigenesi. Tuttavia, Peto ci insegna che alcune di esse hanno evoluto strategie di soppressione in grado di coesistere con la loro grande dimensione e l’elevata longevità. In questo contesto, l'oncologia e la genomica comparativa sono gli unici strumenti in grado di rispondere a quelle domande sul perché, nonostante i loro vincoli fenotipici come dimensioni ed elevata longevità, alcune specie siano più resistenti al cancro rispetto ad altre. Nel corso del tempo, le cellule acquisiscono e accumulano mutazioni che, in alcuni casi, possono portare allo sviluppo di tumore. Capire in che modo la Natura abbia risolto il problema della soppressione del cancro durante l'evoluzione, potrebbe quindi essere tradotto in strategie di prevenzione nell’ambito della ricerca umana e veterinaria. Ad oggi, tra i meccanismi proposti per la risoluzione del paradosso di Peto si trovano la riduzione del numero di copie degli oncogeni o, al contrario, l'aumento del numero di geni soppressori. In particolare, le Copy Number Variations (CNVs), sono regioni di DNA delete e/o duplicate all'interno del genoma, e portano ad una variazione fenotipica, causando, in alcuni casi, malattia. Pertanto, indagare la composizione in copy number nel genoma di animali longevi e/o di taglia grande, ma che mostrano un basso tasso di incidenza di neoplasia, potrebbe far luce su nuovi target molecolari legati all'invecchiamento ad oggi ancora sconosciuti. In particolare, il Capitolo II descrive VarNuCopy, il database che ho sviluppato durante il corso del mio dottorato, e che raccoglie e confronta le CNVs del genoma di 233 organismi (mammiferi e non), correlando, per un sottoinsieme selezionato, il numero di copie con alcuni tratti fenotipici della specie. Il Capitolo III, sfruttando i dati di VarNuCopy, riporta per la prima volta la famiglia dei microRNA come un nuovo target molecolare in grado di discriminare per la predisposizione al cancro di una specie. Infine, il Capitolo IV spiega come e perché il lievito unicellulare S. cerevisiae possa essere considerato un modello chiave nello studio dei processi di invecchiamento e del cancro, riportando anche la mia esperienza di ricerca personale svolta durante i nove mesi trascorsi all'estero.