DIGITAL MODELS TO SUPPORT MONOCLONAL ANTIBODIES DEVELOPMENT IN THE BIOPHARMACEUTICAL INDUSTRY 4.0

In the last decade, the biopharmaceutical industry has been expanding in an impressive fashion, and more and more biopharmaceuticals have reached approval every year. More than one half of the total yearly approvals of biopharmaceuticals is represented by monoclonal antibodies (mAbs), which are an important class of therapeutics used for the treatment of autoimmune, oncological, and infectious diseases. Monoclonal antibodies are typically produced by genetically modified mammalian cells (specifically Chinese Hamster Ovary cells), which are cultivated in large bioreactors. The development of new mAbs is a resource-intensive and time-consuming procedure, typically lasting several years and costing more than 2 billion dollars each. The main steps of mAb development are cell line generation and engineering, cell line selection and scale-up, process characterization, and process optimization. Due to the long timelines and investments required for the development of new mAbs, biopharmaceutical companies are looking for innovative solutions to support and accelerate each of those steps of the drug development. The objective of this Dissertation is to develop digital models to support and accelerate the monoclonal antibody development favoring the transition to the Biopharmaceutical Industry 4.0. This Dissertation concerns descriptive and diagnostic models, which provide a better comprehension of the biopharmaceutical processes and their behavior, but also predictive and prescriptive models, which allow to forecast and even improve the performance of the biopharmaceutical process. Specifically, in this Dissertation: i) cell line selection is accelerated by integrating process and biological information and examining their dynamics; ii) the identification of high performing cell lines in scenarios with limited available data is improved through in silico data generation; iii) the optimization of the culture feeding schedule is accelerated by means of hybrid models; iv) a new constraining method based on deep learning is proposed to improve of the metabolic description of genome-scale metabolic models (GSMMs); and v) an novel method to identify genetic engineering target exploiting GSMMs is developed by means of latent-variables regression model inversion. Furthermore, the models proposed in this Dissertation fulfill some of the regulatory requirements for the development of new drugs, such as providing enhanced process understanding, managing process variability, reduce the risk of poor-quality product, and the prediction of critical quality attributes (CQAs).

Negli ultimi dieci anni, l'industria biofarmaceutica è cresciuta notevolmente e sempre più biofarmaci vengono approvati ogni anno. Più di metà delle approvazioni annuali è costituita da anticorpi monoclonali (mAbs), una classe di medicinali utilizzati per il trattamento di malattie autoimmuni, oncologiche e infettive. A livello industriale, gli anticorpi monoclonali sono tipicamente prodotti da cellule di mammifero geneticamente modificate (in particolare cellule ovariche di criceto cinese, CHO) coltivate in grandi bioreattori. La fase di sviluppo di nuovi anticorpi monoclonali è una procedura dalla lunga durata ed elevato costo, che in generale può durare diversi anni e costare più di 2 miliardi di dollari per ogni nuovo farmaco. Le fasi principali dello sviluppo di nuovi anticorpi monoclonali sono la generazione e l’ingegnerizzazione delle linee cellulari, la selezione delle linee cellulari più promettenti, e la caratterizzazione e l’ottimizzazione del processo produttivo. A causa delle lunghe tempistiche per lo sviluppo di nuovi anticorpi monoclonali e degli ingenti investimenti richiesti, le aziende biofarmaceutiche stanno ricercando delle soluzioni innovative per adiuvare ed accelerare lo sviluppo dei nuovi farmaci. L’obiettivo di questa Dissertazione è lo sviluppo di modelli digitali per adiuvare and accelerare le varie fasi dello sviluppo di nuovi anticorpi monoclonali, in modo da favorire la transizione verso l’Industria Biofarmaceutica 4.0. Questa Dissertazione tratta di modelli descrittivi e diagnostici, che consentono di raggiungere una migliore comprensione del processo produttivo e delle sue prestazioni, ma anche di modelli predittivi e prescrittivi, che permettono di prevedere e perfino di migliorare le prestazioni dei processi biofarmaceutici. In particolare, in questa Dissertazione: i) la selezione di linee cellulari promettenti è stata accelerata attraverso la fusione di informazioni biologiche e di processo, anche sfruttando la loro dinamica; ii) l’identificazione di linee cellulari ad elevate prestazioni in scenari con disponibilità limitata di dati è stata migliorata attraverso la generazione di dati in silico; iii) l’ottimizzazione della strategia di alimentazione delle colture cellulari è stata accelerata attraverso modelli ibridi; iv) un nuovo metodo per vincolare i flussi metabolici basato su tecniche di deep learning è stato proposto per migliorare la capacità descrittiva del metabolismo cellulare da parte di modelli metabolici a scala genomica (GSMM); e v) un nuovo metodo per identificare modifiche genetiche sfruttando GSMM è stato sviluppato attraverso l’inversione di modelli di regressione a variabili latenti. Inoltre, i modelli proposti in questa Dissertazione soddisfano alcune richieste degli enti regolatori riguardo lo sviluppo di nuovi farmaci, come una profonda conoscenza del processo, la gestione della sua variabilità, la riduzione del rischio di ottenere prodotti di scarsa qualità e la predizione di attributi di qualità critici (CQA).