Prediction of blood glucose concentrations and hypoglycemic events in Type 1 Diabetes by linear and nonlinear algorithms

Type 1 diabetes (T1D) is a metabolic disease which impairs insulin production, and it results in altered glucose homeostasis. As a consequence, subjects must frequently self-administer exogenous insulin, consume corrective/fast acting carbohydrates, follow dietary measures and exercise routines to maintain glycemia into a desired range (usually [70-180] mg/dL) along the day. Indeed, limiting blood glucose (BG) excursions reduces the risk of mortality, as well as, the long/short-term consequences of hyperglycemia (i.e., BG> 180 mg/dL) and hypoglycemia (i.e., BG<70 mg/dL). Minimally invasive continuous glucose monitoring (CGM) sensors have become a widely used tool by T1D individuals to keep track, and eventually correct, their BG levels. These devices provide frequent BG measurements (commonly one every 5 minutes) for several days, and embed visual and acoustic alerts when the hypo-/hyperglycemic thresholds are crossed, thus helping patients in taking corrective actions like hypotreatments and corrective insulin boluses. However, timely preventive alerts coupled with targeted corrective strategies would be even more helpful to avoid or mitigate the onset of impending, adverse events. For this reason, the real-time forecasting of BG levels has a key role in the development of i) advanced decision support systems (DSS), which are software for helping patients in the decision-making process, and ii) artificial pancreas systems (APS), which are devices for automatizing insulin delivery. The large plethora of data provided by CGM devices (but also insulin pumps, wearable devices, electronic diaries and dedicated mobile applications), coupled with the technological advancements in artificial intelligence, have driven the diabetes technology community to intensively focus on developing glucose predictive algorithms, exploiting methodologies already employed in the fields of time series forecasting, system identification, machine and deep learning. Among the possible approaches for glucose prediction, two main categories can be identified: algorithms fed only by the past history of the CGM signal or fed by CGM data plus additional information such as insulin, carbohydrates or physical exercise. One main open issue is that none of the literature studies have systematically investigated how and/or how much different input information as well as complex algorithms contribute to improve glucose prediction on datasets recorded in daily-life conditions. To address this gap, this PhD thesis presents the development and application of several linear and nonlinear algorithms for the forecasting of BG levels and hypoglycemic events, and investigates how and how much different input information and model complexity play a role in the prediction.

Il diabete di tipo 1 (T1D) è una malattia metabolica caratterizzata da una mancanza di produzione di insulina che provoca un’alterazione dei livelli di glucosio nel sangue (BG). Di conseguenza, per mantenere la glicemia in un adeguato range fisiologico (generalmente [70-180] mg/dL) durante la giornata, i soggetti diabetici devono somministrarsi insulina esogena, assumere carboidrati ad azione rapida, seguire una dieta equilibrata ed eseguire attività fisica. Infatti, limitare le escursioni della glicemia consente di ridurre il rischio di mortalità e le conseguenze, a lungo e breve termine, causate da eventi iperglicemici (BG > 180 mg/dL) e ipoglicemici (BG < 70 mg/dL). I sensori minimamente invasivi per il monitoraggio in continua della glicemia (CGM) sono ampiamente utilizzati dai soggetti diabetici per monitorare, ed eventualmente, correggere i loro livelli glicemici. Generalmente, questi dispositivi forniscono una misurazione della glicemia ogni 5 minuti, per diversi giorni, e integrano allarmi acustici o visivi quando i livelli di glucosio nel sangue oltrepassano le soglie di ipo/iperglicemia. Questi allarmi consentono ai pazienti di prendere delle azioni correttive, come assunzioni di carboidrati, in caso di ipoglicemia, o boli insulinici, in caso di iperglicemia. Tuttavia, l’utilizzo di allarmi preventivi, generati con un adeguato anticipo temporale, assieme all’uso di specifiche strategie correttive consentirebbe di evitare, o almeno mitigare, il verificarsi di futuri eventi critici. Per questo motivo, la predizione in real-time dei livelli glicemici svolge un ruolo chiave nello sviluppo di: i) sistemi avanzati per il supporto alla decisione (DSS), i.e., software che forniscono assistenza ai pazienti durante il processo terapeutico-decisionale, e ii) sistemi di pancreas artificiale (APS), i.e., dispositivi che automatizzano l’infusione di insulina. La grande disponibilità di dati fornita dai dispositivi CGM (così come dalle pompe insuliniche, dai dispositivi indossabili, dai diari elettronici e da app dedicate), assieme all’avanzamento tecnologico nel campo dell’intelligenza artificiale, ha guidato la comunità tecnologica del diabete a concentrarsi intensivamente sullo sviluppo di algoritmi predittivi sfruttando tecniche già utilizzate nei campi della predizione delle serie temporali, dell’identificazione dei sistemi, machine e deep learning. In generale, fra tutti i possibili approcci predittivi, possiamo distinguere due categorie principali: algoritmi che utilizzano solo la storia passata del segnale CGM o algoritmi che utilizzano, assieme ai dati CGM, anche altre informazioni aggiuntive come insulina, carboidrati o attività fisica. Una questione aperta, che nessuno degli studi di letteratura ha sistematicamente investigato, è come e/o quanto i diversi input e gli algoritmi, più o meno complessi, contribuiscono a migliorare la predizione dei livelli glicemici, sfruttando dati acquisiti in condizioni di vita quotidiana. Per affrontare tale gap, questo lavoro di tesi presenta lo sviluppo e applicazione di diversi algoritmi, lineari e non lineari, per la predizione dei livelli glicemici e di eventi ipoglicemici, inoltre valuta il ruolo che diversi input, e la complessità del modello in esame, svolgono nella predizione.