New approaches on statistical modeling for drug safety data

Adverse events associated with drugs are one of the leading causes of morbidity and mortality in the world, and statistics has always been an essential tool to contrast them. In this thesis, we focus on the set of statistical models and techniques used in pharmacovigilance, i.e. the detection of adverse effects of drugs after they have been approved and placed on the market. The first part of this thesis will describe the process that results in the approval of a drug by pharmacovigilance authorities. Next, the typical pharmacovigilance data collection system, based on the spontaneous report of adverse drug events, will be illustrated. The statistical models used mainly in the analysis of spontaneous data (known as disproportionality models) in the literature will then be reviewed and commented on. In the second part of the thesis, a new model for pharmacovigilance data will be proposed. This model, based on a lasso-penalized regression, is designed to analyze pharmacovigilance data and find new associations between drugs and adverse drug events, including drug-drug interactions, that may cause adverse events themselves. The model was tested on both simulated and real data. In the third part of the thesis, a new approach to statistics applied to pharmacovigilance is discussed. We show how the ability to find new associations between drugs and adverse events can be increased by including information from the biochemical structure of drugs. Specifically, techniques peculiar to natural language processing were used to map a drug into an embedding space of latent variables that describes its biochemical characteristics. The use of these latent variables, when properly combined with spontaneous data, can be a turning point in pharmacovigilance procedures.

Gli eventi avversi associati ai farmaci sono una delle principali cause di malattia e decesso al mondo e la statistica è, da sempre, uno strumento essenziale per contrastarli. Questa tesi si concentra sull'insieme di modelli e tecniche statistiche usate in fase di farmacovigilanza, ovvero l'individuazione degli effetti avversi di farmaci dopo che questi sono stati approvati e messi sul mercato. Nella prima parte della tesi verrà descritto il processo che porta all'approvazione di un farmaco da parte delle autorità di farmacovigilanza. Successivamente, si illustra il sistema di raccolta dati tipico della farmacovigilanza, basato sulla raccolta spontanea delle segnalazioni degli effetti collaterali di farmaci. Verranno quindi passati in rassegna e commentati i modelli statistici principalmente usati nell'analisi dei dati spontanei (noti come modelli di disproporzionalità) presenti in letteratura. Nella seconda parte della tesi verrà proposto un nuovo modello per l'analisi dei dati di farmacovigilanza. Questo modello, basato su una regressione con penalizzazione lasso, è stato pensato per analizzare i dati di farmacovigilanza e trovare nuove associazione fra farmaci ed effetti avversi, includendo anche le interazioni fra i farmaci, che possono a loro volta provocare degli effetti avversi. Il modello è stato testato sia su dati simulati che su dati reali. Nella terza parte della tesi si discute di un nuovo approccio alla statistica applicata alla farmacovigilanza. Si mostra come la capacità di trovare nuove associazione fra farmaci ed eventi avversi può essere incrementata includendo le informazioni provenienti dalla struttura biochimica dei farmaci. In particolare, sono state usate tecniche proprie del \textit{natural langue processing} per proiettare un farmaco in uno spazio di variabili latenti che ne descrive le caratteristiche biochimiche. L'utilizzo di queste variabili latenti, se debitamente affiancato ai dati spontanei, può essere un punto di svolta nelle procedure di farmacovigilanza.